Evaluering av serumavledet bovint immunoglobulinproteinisolat hos personer med dekompensert cirrhose med ascites

Tarmbarrieren og patologisk bakteriell translokasjon: Hepatologiens "akilleshæl"

Tarmveggen er en kompleks barriere som eksisterer mellom mennesker og deres miljø. Inne i tarmlumen utsetter den kommensale floraen epitelet for nesten 100 billioner bakterier.1 Dette epitellaget gir et overflateareal på 400 kvadratmeter, foret med tette koblinger som forhindrer translokasjon og paracellulær transport av luminale antigener inkludert bakterier.2 I tillegg til denne mekaniske barrieren er tarmveggen foret med slimhinneimmunforsvar, spesielt tarmassosiert lymfoidvev (GALT), det største immunologiske organet i kroppen.1 Under normale omstendigheter hindrer denne funksjonelle og effektive barrieren inntreden av bakterier fra omverdenen.

Svikt i denne tarmbarrieren, sammen med en økt hastighet av patologisk bakteriell translokasjon, har vist seg å være assosiert med økende alvorlighetsgrad av leversykdom og utvikling av dekompensert cirrhose.3 Faktorer som antas å bidra til bakteriell translokasjon hos personer med skrumplever inkluderer bakteriell overvekst i tynntarmen (SIBO), som er kjent for å ha en økt prevalens hos personer med skrumplever sammenlignet med de uten4, hyperdynamisk portalstatus, endringer i GALT-vevet som endrer immunresponsen , og nedsatt intestinal permeabilitet sett hos personer med ascites.3 Denne økte permeabiliteten antas å skyldes strukturelle abnormiteter i tarmslimhinnen, inkludert utvidelse av intercellulære rom, ødem, betennelse og vaskulær tetthet.5-7

Svikt i tarmbarrieren antas rutinemessig å spille en viktig rolle i det naturlige forløpet av cirrhose, så mye at dette har blitt referert til som hepatologiens "akilleshæl."8 Patologisk bakteriell translokasjon over tarmepitelet er mistenkt for å påvirke det kliniske forløpet av levercirrhose ved å utløse encefalopati, leversvikt og hepatorenalt syndrom, i tillegg til å ha en lenge kjent rolle som en underliggende mekanisme for utvikling av spontan bakteriell peritonitt (SBP) og andre bakterielle infeksjoner i denne populasjonen.9 Gitt at SBP er assosiert med høye dødelighetsrater fra 10-42 %,10 og at personer med skrumplever har økt mottakelighet for infeksjoner, har antibiotikaprofylakse dukket opp som en allment akseptert strategi hos personer med økt risiko for bakteriell translokasjon, som de med aktiv gastrointestinal blødning og lavt proteininnhold ascites. Imidlertid har denne terapeutiske strategien potensialet til å velge resistente bakteriestammer og øke risikoen for at forsøkspersoner utvikler Clostridium difficile assosiert diaré.

Alternative metoder for forebygging av SBP og bakterielle infeksjoner hos personer med skrumplever kan vise seg å være svært fordelaktige for å redusere dødelighet og forhindre utvikling av antibiotikaresistens. Spesielt kan det være svært effektivt å forhindre patologisk bakteriell translokasjon ved tarmbarrieren.

Serumavledet bovint immunoglobulin: en logisk terapi for å forbedre tarmbarrierefunksjonen

Immunoglobuliner tatt oralt er kjent for å spille en fremtredende rolle i helse og utvikling gitt de kjente fordelene med morsmelk og råmelk, en form for melk produsert av pattedyr som inneholder betydelige mengder antistoffer.11 Erkjennelse av den essensielle naturen til disse antistoffene førte til utviklingen av kommersielle plasma-avledede proteinkonsentrater som inneholder immunoglobuliner, som har blitt brukt i flere tiår i dyrehold for å fremme vekst og håndtere tarmbetennelse hos immun-kompromitterte unge dyr.12-14

Serumavledet bovint immunoglobulin/proteinisolat (SBI) er en ny medisinsk mat som markedsføres under merkenavnet EnteraGam®. Dette produktet er for øyeblikket indisert (se pakningsvedlegget for EnteraGam for detaljer) for klinisk kostholdsbehandling av flere former for enteropati, inkludert diaré dominerende irritabel tarm-syndrom (IBS-D) og intestinal bowel disease (IBD). Mens begrepet enteropati refererer til enhver patologi eller sykdom i tarmen, kan kjente histologiske trekk inkludere sløving av tarmvilli, økte intra-epiteliale lymfocytter som forårsaker redusert absorpsjonskapasitet og økt tarmpermeabilitet.12 I tilfeller av enteropati er en kombinasjon av faktorer, inkludert endret tarmmikrobiota, økt tarmbetennelse og forverret tarmbarrieredysfunksjon kjent for å øke risikoen for bakteriell translokasjon.12 Hver av disse faktorene er et potensielt mål for SBI. Når det gjelder endret tarmmikrobiota, har omfattende litteratur vist bred bakteriell antigennøytraliserende evne til inntatt immunglobuliner.15-17 Likeledes har mange ikke-kliniske studier vist at SBI kan redusere tarmbetennelse ved å redusere slimhinnecytokiner og dempe immunaktivering.18-19 Videre tyder de tilgjengelige dataene på at oral immunoglobulinbehandling gir tight-junction integritet i epitelbarrierer, noe som fremgår av økt transepitelial elektrisk motstand og reduksjon i radiomerket 14C-inulin permeabilitet over tarmen.19

Til dags dato er det en stor mengde bevis som viser at serum- eller plasma-avledede bovine immunoglobulinpreparater effektivt kan håndtere symptomene og skadelige effektene av enteropati hos både dyr og mennesker. Dyrestudier inkluderer data vedrørende barrierefunksjon og næringsopptak hos dyr, inkludert mus, rotter og griser.12 Studier utført på barn viser lovende resultater når det gjelder vektøkning og det underliggende problemet med malabsorpsjon.22-23 Blant voksne viser foreløpige studier lovende resultater av SBI i behandlingen av HIV enteropati i tillegg til diaré-dominerende irritabel tarm.24,25 Samlet er det sterke bevis for å støtte teorien om at inntak av orale immunglobuliner som SBI kan redusere risikoen for bakteriell translokasjon hos pasienter med skrumplever, nemlig ved å nøytralisere bakteriell antigen i tarmen, redusere tarmbetennelse og redusere permeabiliteten av tarmbarrieren. .