Bewertung von Serum-abgeleitetem Rinder-Immunglobulin-Proteinisolat bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose mit Aszites

Die Darmbarriere und pathologische bakterielle Translokation: Die „Achillesferse“ der Hepatologie

Die Darmwand ist eine komplexe Barriere, die zwischen dem Menschen und seiner Umwelt besteht. Im Inneren des Darmlumens setzt die kommensale Flora das Epithel fast 100 Billionen Bakterien aus.1 Diese Epithelschicht bietet eine Oberfläche von 400 Quadratmetern, die mit Tight Junctions ausgekleidet ist, die die Translokation und den parazellulären Transport von luminalen Antigenen, einschließlich Bakterien, verhindern.2 Zusätzlich zu dieser mechanischen Barriere ist die Darmwand mit Schleimhaut-Immunabwehr ausgekleidet, insbesondere mit Darm-assoziiertem lymphatischem Gewebe (GALT), dem größten immunologischen Organ im Körper.1 Unter normalen Umständen verhindert diese funktionelle und effiziente Barriere das Eindringen von Bakterien von der Außenwelt.

Es wurde gezeigt, dass das Versagen dieser Darmbarriere zusammen mit einer erhöhten Rate an pathologischer bakterieller Translokation mit einer zunehmenden Schwere der Lebererkrankung und der Entwicklung einer dekompensierten Zirrhose verbunden ist.3 Zu den Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie zur bakteriellen Translokation bei Patienten mit Zirrhose beitragen, gehören die bakterielle Überwucherung des Dünndarms (SIBO), von der bekannt ist, dass sie bei Patienten mit Zirrhose im Vergleich zu Patienten ohne Zirrhose häufiger auftritt4, hyperdynamischer Portalstatus, Veränderungen im GALT-Gewebe, die die Immunantwort verändern , und beeinträchtigte intestinale Permeabilität bei Personen mit Aszites.3 Es wird angenommen, dass diese erhöhte Permeabilität auf strukturelle Anomalien in der Darmschleimhaut zurückzuführen ist, darunter eine Erweiterung der Interzellularräume, Ödeme, Entzündungen und Gefäßverstopfungen.5-7

Es wird allgemein angenommen, dass das Versagen der Darmbarriere eine wichtige Rolle im natürlichen Verlauf der Zirrhose spielt, so sehr, dass dies als „Achillesferse“ der Hepatologie bezeichnet wird.8 Es wird vermutet, dass eine pathologische bakterielle Translokation durch das Darmepithel den klinischen Verlauf der Leberzirrhose beeinflusst, indem sie Enzephalopathie, Leberversagen und hepatorenales Syndrom auslöst, zusätzlich zu ihrer seit langem bekannten Rolle als zugrunde liegender Mechanismus der Entwicklung einer spontanen bakteriellen Peritonitis (SBP). und andere bakterielle Infektionen in dieser Population.9 Angesichts der Tatsache, dass SBP mit hohen Sterblichkeitsraten zwischen 10 und 42 % verbunden ist,10 und Patienten mit Zirrhose anfälliger für Infektionen sind, hat sich die Antibiotikaprophylaxe zu einer weithin akzeptierten Strategie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine bakterielle Translokation entwickelt, wie z aktive Magen-Darm-Blutungen und Aszites mit niedrigem Proteingehalt. Diese therapeutische Strategie hat jedoch das Potenzial, resistente Bakterienstämme zu selektieren und das Risiko zu erhöhen, dass Patienten eine Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe entwickeln.

Alternative Methoden zur Prävention von SBP und bakteriellen Infektionen bei Patienten mit Zirrhose könnten sich als sehr vorteilhaft erweisen, um die Sterblichkeit zu reduzieren und die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen zu verhindern. Insbesondere die Verhinderung einer pathologischen bakteriellen Translokation an der Darmbarriere könnte hochwirksam sein.

Aus Serum gewonnenes Rinder-Immunglobulin: eine logische Therapie zur Verbesserung der Darmbarrierefunktion

Es ist bekannt, dass oral eingenommene Immunglobuline angesichts der bekannten Vorteile von Muttermilch und Kolostrum, einer von Säugetieren produzierten Milchform, die erhebliche Mengen an Antikörpern enthält, eine herausragende Rolle für Gesundheit und Entwicklung spielen.11 Die Erkenntnis der essentiellen Natur dieser Antikörper führte zur Entwicklung kommerzieller, aus Plasma gewonnener Proteinkonzentrate, die Immunglobuline enthalten, die seit Jahrzehnten in der Tierhaltung zur Wachstumsförderung und Behandlung von Darmentzündungen bei immungeschwächten Jungtieren eingesetzt werden.12-14

Rinder-Immunglobulin/Protein-Isolat (SBI) aus Serum ist ein neuartiges medizinisches Lebensmittel, das unter dem Markennamen EnteraGam® vermarktet wird. Dieses Produkt ist derzeit indiziert (Einzelheiten siehe EnteraGam-Packungsbeilage) für das klinische diätetische Management verschiedener Formen von Enteropathie, einschließlich Durchfall, vorherrschendes Reizdarmsyndrom (IBS-D) und Darmerkrankungen (IBD). Während sich der Begriff Enteropathie auf jede Pathologie oder Erkrankung des Darms bezieht, können bekannte histologische Merkmale Abstumpfung der Darmzotten, erhöhte intraepitheliale Lymphozyten, die eine verringerte Absorptionskapazität verursachen, und erhöhte Darmpermeabilität umfassen.12 In Fällen von Enteropathie ist bekannt, dass eine Kombination von Faktoren, einschließlich veränderter Darmmikrobiota, erhöhter Darmentzündung und sich verschlimmernder Darmbarrierestörung, das Risiko einer bakteriellen Translokation erhöht.12 Jeder dieser Faktoren ist ein potenzielles Ziel für SBI. In Bezug auf veränderte Darmmikrobiota hat umfangreiche Literatur eine breite bakterielle Antigen-Neutralisierungskapazität von aufgenommenen Immunglobulinen gezeigt.15-17 Ebenso haben viele nicht-klinische Studien gezeigt, dass SBI Darmentzündungen reduzieren kann, indem es Schleimhaut-Zytokine verringert und die Immunaktivierung dämpft.18-19 Darüber hinaus deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass eine orale Immunglobulintherapie die Integrität der Tight-Junctions in Epithelbarrieren fördert, wie durch einen erhöhten transepithelialen elektrischen Widerstand und eine Verringerung der Permeabilität von radioaktiv markiertem 14C-Inulin durch den Darm belegt wird.19

Bis heute gibt es eine Vielzahl von Beweisen, die zeigen, dass aus Serum oder Plasma gewonnene Immunglobulinpräparate aus Rindern die Symptome und schädlichen Wirkungen der Enteropathie sowohl bei Tieren als auch bei Menschen wirksam behandeln können. Tierversuche umfassen Daten zur Barrierefunktion und Nährstoffabsorption bei Tieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Schweinen.12 An Kindern durchgeführte Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Gewichtszunahme und das zugrunde liegende Problem der Malabsorption.22-23 Bei Erwachsenen zeigen vorläufige Studien vielversprechende Ergebnisse von SBI bei der Behandlung von HIV-Enteropathie zusätzlich zu dem bei Durchfall vorherrschenden Reizdarmsyndrom.24,25 Insgesamt gibt es starke Beweise, die die Theorie stützen, dass die Einnahme von oralen Immunglobulinen wie SBI das Risiko einer bakteriellen Translokation bei Patienten mit Zirrhose verringern könnte, nämlich durch die Neutralisierung des bakteriellen Antigens im Darm, die Verringerung der Darmentzündung und die Verringerung der Durchlässigkeit der Darmbarriere .