Evaluatie van serum-afgeleid runderimmunoglobuline-eiwitisolaat bij proefpersonen met gedecompenseerde cirrose met ascites

De darmbarrière en pathologische bacteriële translocatie: de "achilleshiel" van de hepatologie

De darmwand is een complexe barrière die bestaat tussen de mens en zijn omgeving. In het darmlumen stelt de commensale flora het epitheel bloot aan bijna 100 biljoen bacteriën.1 Deze epitheellaag biedt een oppervlakte van 400 vierkante meter, bekleed met nauwe overgangen die de translocatie en het paracellulaire transport van luminale antigenen, waaronder bacteriën, voorkomen.2 Naast deze mechanische barrière is de wand van de darm bekleed met mucosale immuunafweer, met name met de darm geassocieerd lymfoïde weefsel (GALT), het grootste immunologische orgaan in het lichaam.1 Onder normale omstandigheden voorkomt deze functionele en efficiënte barrière het binnendringen van bacteriën van buitenaf.

Het is aangetoond dat het falen van deze darmbarrière, samen met een verhoogde snelheid van pathologische bacteriële translocatie, verband houdt met een toenemende ernst van de leverziekte en de ontwikkeling van gedecompenseerde cirrose.3 Factoren waarvan wordt aangenomen dat ze bijdragen aan bacteriële translocatie bij proefpersonen met cirrose zijn onder meer bacteriële overgroei in de dunne darm (SIBO), waarvan bekend is dat deze een verhoogde prevalentie heeft bij proefpersonen met cirrose in vergelijking met personen zonder cirrose4, hyperdynamische poortstatus, veranderingen in het GALT-weefsel die de immuunrespons veranderen , en verminderde darmpermeabiliteit waargenomen bij proefpersonen met ascites.3 Aangenomen wordt dat deze verhoogde permeabiliteit het gevolg is van structurele afwijkingen in het darmslijmvlies, waaronder verwijding van intercellulaire ruimten, oedeem, ontsteking en vasculaire congestie.5-7

Het falen van de darmbarrière wordt routinematig verondersteld een belangrijke rol te spelen in het natuurlijke beloop van cirrose, zozeer zelfs dat dit de "achilleshiel" van de hepatologie wordt genoemd.8 Er wordt vermoed dat pathologische bacteriële translocatie door het darmepitheel het klinische beloop van levercirrose beïnvloedt door encefalopathie, leverfalen en hepatorenaal syndroom te veroorzaken, naast een al lang bekende rol als onderliggend mechanisme van de ontwikkeling van spontane bacteriële peritonitis (SBP) en andere bacteriële infecties in deze populatie.9 Gezien het feit dat SBP gepaard gaat met hoge sterftecijfers variërend van 10-42%,10 en dat personen met cirrose vatbaarder zijn voor infecties, is antibiotische profylaxe naar voren gekomen als een algemeen aanvaarde strategie bij personen met een verhoogd risico op bacteriële translocatie, zoals die met actieve gastro-intestinale bloedingen en ascites met een laag eiwitgehalte. Deze therapeutische strategie heeft echter het potentieel om resistente bacteriestammen te selecteren en het risico te vergroten dat proefpersonen Clostridium difficile-geassocieerde diarree ontwikkelen.

Alternatieve methoden voor de preventie van SBP en bacteriële infecties bij proefpersonen met cirrose zouden zeer gunstig kunnen blijken te zijn bij het verminderen van de mortaliteit en het voorkomen van de ontwikkeling van antibioticaresistentie. Met name het voorkomen van pathologische bacteriële translocatie ter hoogte van de darmbarrière zou zeer effectief kunnen zijn.

Van serum afgeleid runderimmunoglobuline: een logische therapie om de darmbarrièrefunctie te verbeteren

Van oraal ingenomen immunoglobulines is bekend dat ze een prominente rol spelen in de gezondheid en ontwikkeling, gezien de bekende voordelen van moedermelk en colostrum, een vorm van melk geproduceerd door zoogdieren die aanzienlijke hoeveelheden antilichamen bevat.11 De erkenning van de essentiële aard van deze antilichamen leidde tot de ontwikkeling van commerciële plasma-afgeleide eiwitconcentraten die immunoglobulinen bevatten, die al tientallen jaren in de veehouderij worden gebruikt om de groei te bevorderen en darmontsteking te beheersen bij jonge dieren met een aangetast immuunsysteem.12-14

Van serum afgeleid runderimmunoglobuline / eiwitisolaat (SBI) is een nieuw medisch voedingsmiddel dat op de markt wordt gebracht onder de merknaam EnteraGam®. Dit product is momenteel geïndiceerd (zie de EnteraGam-bijsluiter voor details) voor de klinische dieetbehandeling van verschillende vormen van enteropathie, waaronder diarree, het overheersende prikkelbare darmsyndroom (IBS-D) en intestinale darmziekte (IBD). Hoewel de term enteropathie verwijst naar elke pathologie of ziekte van de darmen, kunnen bekende histologische kenmerken zijn: afstomping van de darmvlokken, verhoogde intra-epitheliale lymfocyten die een verminderd absorptievermogen veroorzaken, en verhoogde darmpermeabiliteit.12 In gevallen van enteropathie is bekend dat een combinatie van factoren, waaronder veranderde darmmicrobiota, verhoogde darmontsteking en verergerende disfunctie van de darmbarrière, het risico op bacteriële translocatie verhoogt.12 Elk van deze factoren is een potentieel doelwit voor SBI. In termen van veranderde darmmicrobiota heeft uitgebreide literatuur een breed bacterieel antigeen-neutraliserend vermogen van ingenomen immunoglobulinen aangetoond.15-17 Evenzo hebben veel niet-klinische onderzoeken aangetoond dat SBI darmontsteking kan verminderen door mucosale cytokines te verminderen en immuunactivatie te dempen.18-19 Bovendien suggereren de beschikbare gegevens dat orale immunoglobulinetherapie de integriteit van nauwe verbindingen in epitheliale barrières ten goede komt, zoals blijkt uit verhoogde transepitheliale elektrische weerstand en vermindering van radioactief gemerkte 14C-inulinepermeabiliteit door de darm.19

Tot op heden is er een grote hoeveelheid bewijs dat aantoont dat van serum of plasma afgeleide runderimmunoglobulinepreparaten de symptomen en schadelijke effecten van enteropathie bij zowel dieren als mensen effectief kunnen beheersen. Dierstudies bevatten gegevens over de barrièrefunctie en de opname van voedingsstoffen bij dieren, waaronder muizen, ratten en varkens.12 Studies uitgevoerd bij kinderen laten veelbelovende resultaten zien in termen van gewichtstoename en het onderliggende probleem van malabsorptie.22-23 Onder volwassenen laten voorlopige studies veelbelovende resultaten zien van SBI bij de behandeling van hiv-enteropathie naast het door diarree overheersende prikkelbare darmsyndroom.24,25 Gezamenlijk is er sterk bewijs om de theorie te ondersteunen dat inname van orale immunoglobulinen zoals SBI het risico op bacteriële translocatie bij patiënten met cirrose zou kunnen verminderen, namelijk door bacterieel antigeen in de darm te neutraliseren, darmontsteking te verminderen en de doorlaatbaarheid van de darmbarrière te verminderen. .