Evaluering af serumafledt bovint immunoglobulinproteinisolat hos forsøgspersoner med dekompenseret cirrhosis med ascites

Tarmbarrieren og patologisk bakteriel translokation: Hepatologiens "akilleshæl"

Tarmvæggen er en kompleks barriere, der eksisterer mellem mennesker og deres omgivelser. Inde i tarmens lumen udsætter kommensale flora epitelet for næsten 100 billioner bakterier.1 Dette epitellag giver et overfladeareal på 400 kvadratmeter, foret med tætte forbindelser, der forhindrer translokation og paracellulær transport af luminale antigener inklusive bakterier.2 Ud over denne mekaniske barriere er tarmens væg beklædt med slimhindeimmunforsvar, især tarm-associeret lymfoidt væv (GALT), det største immunologiske organ i kroppen.1 Under normale omstændigheder forhindrer denne funktionelle og effektive barriere indtrængen af ​​bakterier fra omverdenen.

Svigt af denne tarmbarriere, sammen med en øget hastighed af patologisk bakteriel translokation, har vist sig at være forbundet med stigende sværhedsgrad af leversygdom og udvikling af dekompenseret cirrhose.3 Faktorer, der menes at bidrage til bakteriel translokation hos personer med cirrhose, omfatter tyndtarmsbakteriel overvækst (SIBO), som vides at have en øget prævalens hos personer med cirrhose sammenlignet med dem uden4, hyperdynamisk portalstatus, ændringer i GALT-vævet, der ændrer immunresponset , og nedsat tarmpermeabilitet set hos forsøgspersoner med ascites.3 Denne øgede permeabilitet menes at skyldes strukturelle abnormiteter i tarmslimhinden, herunder udvidelse af intercellulære rum, ødem, inflammation og vaskulær overbelastning.5-7

Svigt af tarmbarrieren menes rutinemæssigt at spille en vigtig rolle i det naturlige forløb af skrumpelever, så meget, at dette er blevet omtalt som hepatologiens "akilleshæl." Patologisk bakteriel translokation på tværs af tarmepitelet er mistænkt for at påvirke det kliniske forløb af levercirrhose ved at udløse encefalopati, leversvigt og hepatorenalt syndrom, foruden at have en længe kendt rolle som en underliggende mekanisme for udviklingen af ​​spontan bakteriel peritonitis (SBP) og andre bakterielle infektioner i denne population.9 I betragtning af, at SBP er forbundet med høje dødelighedsrater fra 10-42 %,10, og at personer med skrumpelever har øget modtagelighed for infektioner, er antibiotikaprofylakse dukket op som en bredt accepteret strategi hos personer med øget risiko for bakteriel translokation, såsom dem med aktiv gastrointestinal blødning og lavt proteinindhold ascites. Imidlertid har denne terapeutiske strategi potentialet til at udvælge resistente bakteriestammer og øge risikoen for, at forsøgspersoner udvikler Clostridium difficile-associeret diarré.

Alternative metoder til forebyggelse af SBP og bakterielle infektioner hos personer med cirrose kan vise sig at være meget gavnlige til at reducere dødeligheden og forhindre udviklingen af ​​antibiotikaresistens. Især kan forebyggelse af patologisk bakteriel translokation ved tarmbarrieren være yderst effektiv.

Serum-afledt bovint immunoglobulin: en logisk terapi for at forbedre tarmbarrierefunktionen

Immunoglobuliner indtaget oralt er kendt for at spille en fremtrædende rolle i sundhed og udvikling på grund af de kendte fordele ved human mælk og råmælk, en form for mælk produceret af pattedyr, som indeholder betydelige mængder af antistoffer.11 Erkendelsen af ​​disse antistoffers essentielle natur førte til udviklingen af ​​kommercielle plasma-afledte proteinkoncentrater indeholdende immunoglobuliner, som er blevet brugt i årtier inden for dyrehold til at fremme vækst og håndtere tarmbetændelse hos immunkompromitterede unge dyr.12-14

Serum-afledt bovint immunoglobulin/proteinisolat (SBI) er en ny medicinsk fødevare, der markedsføres under varemærket EnteraGam®. Dette produkt er i øjeblikket indiceret (se indlægssedlen for EnteraGam for detaljer) til klinisk diætbehandling af flere former for enteropati, herunder diarré dominerende irritabel tyktarm (IBS-D) og tarmsygdom (IBD). Mens udtrykket enteropati refererer til enhver patologi eller sygdom i tarmene, kan kendte histologiske træk omfatte afstumpning af intestinal villi, øgede intra-epiteliale lymfocytter, der forårsager nedsat absorptionskapacitet og øget tarmpermeabilitet.12 I tilfælde af enteropati er en kombination af faktorer, herunder ændret tarmmikrobiota, øget tarmbetændelse og forværret tarmbarrieredysfunktion kendt for at øge risikoen for bakteriel translokation.12 Hver af disse faktorer er et potentielt mål for SBI. Med hensyn til ændret tarmmikrobiota har omfattende litteratur påvist bred bakteriel antigenneutraliserende kapacitet af indtaget immunglobuliner.15-17 Ligeledes har mange ikke-kliniske undersøgelser vist, at SBI kan reducere tarmbetændelse ved at reducere slimhindecytokiner og dæmpe immunaktivering.18-19 Ydermere tyder de tilgængelige data på, at oral immunoglobulinbehandling gavner tight-junction integritet i epitelbarrierer, som det fremgår af øget transepitelial elektrisk modstand og reduktion i radiomærket 14C-inulinpermeabilitet på tværs af tarmen.19

Til dato er der en stor mængde beviser, der viser, at serum- eller plasma-afledte bovine immunoglobulinpræparater effektivt kan håndtere symptomerne og skadelige virkninger af enteropati hos både dyr og mennesker. Dyreforsøg omfatter data vedrørende barrierefunktion og næringsstofabsorption hos dyr, herunder mus, rotter og grise.12 Undersøgelser udført på børn viser lovende resultater med hensyn til vægtøgning og det underliggende problem med malabsorption.22-23 Blandt voksne viser foreløbige undersøgelser lovende resultater af SBI i behandlingen af ​​HIV enteropati ud over diarré-dominerende irritabel tyktarm.24,25 Samlet set er der stærke beviser for at understøtte teorien om, at indtagelse af orale immunglobuliner såsom SBI kan reducere risikoen for bakteriel translokation hos patienter med cirrhose, nemlig ved at neutralisere bakterielt antigen i tarmen, reducere tarmbetændelse og mindske permeabiliteten af ​​tarmbarrieren .