Utvärdering av serum-deriverat bovint immunoglobulinproteinisolat hos patienter med dekompenserad cirros med ascites

Tarmbarriären och patologisk bakteriell translokation: Hepatologins "akilleshäl"

Tarmväggen är en komplex barriär som finns mellan människor och deras miljö. Inuti tarmlumen exponerar kommensala floran epitelet för nästan 100 biljoner bakterier.1 Detta epitelskikt ger en yta på 400 kvadratmeter, kantad av täta kopplingar som förhindrar translokation och paracellulär transport av luminala antigener inklusive bakterier.2 Förutom denna mekaniska barriär är tarmväggen kantad av slemhinneimmunförsvar, särskilt tarmassocierad lymfoidvävnad (GALT), det största immunologiska organet i kroppen.1 Under normala omständigheter förhindrar denna funktionella och effektiva barriär bakterier från omvärlden.

Misslyckande med denna tarmbarriär, tillsammans med en ökad hastighet av patologisk bakteriell translokation, har visat sig vara associerad med ökad svårighetsgrad av leversjukdom och utveckling av dekompenserad cirros.3 Faktorer som anses bidra till bakteriell translokation hos personer med cirros inkluderar bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO), som är känd för att ha en ökad prevalens hos patienter med cirros jämfört med de utan4, hyperdynamisk portalstatus, förändringar i GALT-vävnaden som förändrar immunsvaret , och försämrad tarmpermeabilitet sett hos patienter med ascites.3 Denna ökade permeabilitet tros bero på strukturella abnormiteter i tarmslemhinnan, inklusive utvidgning av intercellulära utrymmen, ödem, inflammation och vaskulär stockning.5-7

Fel i tarmbarriären anses rutinmässigt spela en viktig roll i det naturliga förloppet av cirros, så mycket att detta har kallats hepatologins "akilleshäl." Patologisk bakteriell translokation över tarmepitelet misstänks påverka det kliniska förloppet av levercirros genom att utlösa encefalopati, leversvikt och hepatorenalt syndrom, förutom att ha en länge känd roll som en underliggande mekanism för utvecklingen av spontan bakteriell peritonit (SBP) och andra bakteriella infektioner i denna population.9 Med tanke på att SBP är associerat med höga dödlighetsfrekvenser som sträcker sig från 10-42 %,10 och att patienter med cirros har ökad mottaglighet för infektioner, har antibiotikaprofylax framstått som en allmänt accepterad strategi hos personer med ökad risk för bakteriell translokation, såsom de med aktiv gastrointestinal blödning och låg proteinhalt ascites. Denna terapeutiska strategi har dock potentialen att välja resistenta bakteriestammar och öka risken för att patienter utvecklar Clostridium difficile associerad diarré.

Alternativa metoder för att förebygga SBP och bakteriella infektioner hos personer med cirros kan visa sig vara mycket fördelaktiga för att minska dödligheten och förhindra utvecklingen av antibiotikaresistens. I synnerhet kan förhindrande av patologisk bakteriell translokation vid tarmbarriären vara mycket effektivt.

Serum-deriverat bovint immunoglobulin: en logisk terapi för att förbättra tarmbarriärfunktionen

Immunoglobuliner som tas oralt är kända för att spela en framträdande roll i hälsa och utveckling med tanke på de kända fördelarna med bröstmjölk och råmjölk, en form av mjölk som produceras av däggdjur och som innehåller betydande mängder antikroppar.11 Erkännande av den väsentliga naturen hos dessa antikroppar ledde till utvecklingen av kommersiella plasmahärledda proteinkoncentrat innehållande immunglobuliner, som har använts i decennier inom djurhållning för att främja tillväxt och hantera tarminflammation hos immunförsvagade unga djur.12-14

Serumhärlett bovint immunoglobulin/proteinisolat (SBI) är ett nytt medicinskt livsmedel som marknadsförs under varumärket EnteraGam®. Denna produkt är för närvarande indicerad (se EnteraGams bipacksedel för detaljer) för klinisk kostbehandling av flera former av enteropati, inklusive diarré dominerande irritabel tarm (IBS-D) och tarmsjukdom (IBD). Medan termen enteropati hänvisar till vilken patologi eller sjukdom som helst i tarmarna, kan kända histologiska egenskaper innefatta avtrubbning av tarmvilli, ökade intraepiteliala lymfocyter som orsakar minskad absorptionsförmåga och ökad tarmpermeabilitet.12 I fall av enteropati är det känt att en kombination av faktorer inklusive förändrad tarmmikrobiota, ökad tarminflammation och försämrad tarmbarriärdysfunktion ökar risken för bakteriell translokation.12 Var och en av dessa faktorer är ett potentiellt mål för SBI. När det gäller förändrad tarmmikrobiota har omfattande litteratur visat bred bakteriell antigenneutraliserande förmåga hos intagna immunglobuliner.15-17 Likaså har många icke-kliniska studier visat att SBI kan minska tarminflammation genom att minska slemhinnecytokiner och dämpa immunaktivering.18-19 Dessutom tyder tillgängliga data på att oral immunglobulinterapi gynnar tight-junction integritet i epiteliala barriärer, vilket framgår av ökad transepitelial elektrisk resistans och minskning av radiomärkt 14C-inulin permeabilitet över tarmen.19

Hittills finns det ett stort antal bevis som visar att serum- eller plasmahärledda bovina immunoglobulinberedningar effektivt kan hantera symtomen och skadliga effekterna av enteropati hos både djur och människor. Djurstudier inkluderar data om barriärfunktion och näringsabsorption hos djur inklusive möss, råttor och grisar.12 Studier gjorda på barn visar lovande resultat när det gäller viktökning och det underliggande problemet med malabsorption.22-23 Bland vuxna visar preliminära studier lovande resultat av SBI vid behandling av HIV enteropati förutom diarré-dominerande irriterande tarm.24,25 Sammantaget finns det starka bevis för att stödja teorin att intag av orala immunglobuliner såsom SBI kan minska risken för bakteriell translokation hos patienter med cirros, nämligen genom att neutralisera bakterieantigen i tarmen, minska tarminflammation och minska tarmbarriärens permeabilitet. .