Pre-antiretroviral terapi (ART) Cryptococcal Antigen Screening i AIDS (PreCASA)

Cryptococcal meningitt (CM) er en ledende dødsårsak hos AIDS-pasienter i store deler av utviklingsland, og er ansvarlig for opptil 500 000 dødsfall hvert år bare i Afrika sør for Sahara. Innføring av antiretroviral terapi (ART) har redusert antall tilfeller av kryptokokkmeningitt i den utviklede verden. Dessverre, i mange lavressursmiljøer, fortsetter pasienter å presentere sent til ART-behandlingsprogrammer med avansert immunsuppresjon, og mange dør av HIV-relatert sykdom i ukene rett før, og måneder etter, oppstart av ART. Cryptococcal meningitt forårsaker mange av disse dødsfallene, og er også en tung belastning for helseinstitusjoner. Behandling av sykdommen er fortsatt utilstrekkelig, med en akutt dødelighet på mellom 20 og 50 %, selv med den beste nåværende behandlingen.

Mange av disse tilfellene av kryptokokkmeningitt kan forebygges. Nyere forskning har vist at rutinemessig screening for subklinisk infeksjon, ved bruk av en enkel test (kryptokokkantigen eller CRAG) hos pasienter som presenterer ART-programmer, kan identifisere hvilke pasienter som er i fare for å utvikle kryptokokkmeningitt. Når de er identifisert, kan disse pasientene gis sikker oral "forebyggende" behandling for å forhindre at de utvikler en alvorlig form for sykdommen. Denne strategien har mange fordeler i forhold til det alternative forebyggende tiltaket, kalt generalisert primærprofylakse, som innebærer å gi alle dypt immundeprimerte HIV-infiserte pasienter forebyggende behandling. Ved å bruke en primær profylaksestrategi får et stort antall pasienter medisiner, hvorav mange ikke trenger det, og det er problemer med kostnader og utvikling av medikamentresistens og legemiddelinteraksjoner. I en målrettet strategi vil kun pasienter som har størst utbytte av behandlingen få medisiner.

Etterforskerne foreslår å studere gjennomførbarheten og effektiviteten av CRAG-screening og målrettet forebyggende behandling hos pasienter som går inn i ART-behandlingsprogrammer i Yaoundé, Kamerun ved å bruke en nylig godkjent, lettere å bruke, lateral flow format dipstick-test (LFA). I den planlagte studien vil 400 pasienter bli screenet ved hjelp av CRAG-testen før oppstart av ART. Pasienter med et positivt kryptokokkantigen vil få samtykke til en lumbalpunksjon (LP) for cerebrospinalvæske (CSF) analyse, og hvis de viser seg å ha kryptokokkmeningitt og kvalifisert, vil de bli randomisert og inkludert i den komplementære kliniske studien "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] og behandlet i henhold til studieprotokollen. Positive kryptokokkantigenpasienter uten tegn på nevrologisk sykdom etter lumbalpunksjon, eller som avslår en diagnostisk LP, vil få en avtagende kur med flukonazol. Kryptokokkantigennegative pasienter vil ikke motta ytterligere antifungal behandling. Alle CRAG-screenede pasienter vil startes med standard ART 2 til 4 uker etter screening og følges i opptil 1 år, avhengig av antigenstatus, for å avgjøre om noen pasienter fortsetter å utvikle klinisk kryptokokkmeningitt.

Generelt mål

- Å implementere og evaluere systematisk kryptokokkantigenscreening som en strategi for å redusere sykelighet og dødelighet av kryptokokkmeningoencefalitt blant HIV-infiserte pasienter som starter antiretroviral terapi ved mindre enn 100 CD4-celletall ved dagsykehuset ved Yaoundé sentralsykehus i Kamerun

Spesifikke mål

• For å bestemme prevalensen av kryptokokkantigenemi og/eller antigenuri blant HIV-infiserte pasienter med mindre enn 100 CD4-celletall
• For å bestemme utbredelsen av laboratoriebekreftet kryptokokkmeningoencefalitt blant pasienter som er funnet å være CRAG-positive
• For å bestemme forekomsten av nydiagnostiserte og tilbakefallende, laboratoriebekreftet kryptokokkmeningitt det første året etter oppstart av ART hos alle screenede pasienter.
• For å bestemme dødelighet innen det første året med ART blant pasienter screenet for CRAG

Studiedesign og antall pasienter En prospektiv kohortstudie av 400 ART-naive pasienter som presenterer ved start av ART-programmet med mindre enn 100 CD4-celletall/ml vil bli screenet for CRAG ved bruk av LFA i serum og urin og fulgt opp i ett år.

Studieintervensjoner Hovedintervensjonen i studien vil være screening av kryptokokkantigen (CRAG). Alle kvalifiserte pasienter vil bli screenet ved baseline ved hjelp av en LFA, en peilepinnetest (POC), på serum og/eller plasma og urin. Alikvoter vil bli lagret for senere titering av CRAG-positive prøver. Alle påfølgende behandlinger og pasientbehandling vil være i henhold til lokale retningslinjer og/eller internasjonalt aksepterte standarder for beste praksis.

Etterfølgende behandling Deltakere som er negative med kryptokokantigen: Alle CRAG-negative deltakere vil starte ART når rådgivning og pre-ART-arbeid er fullført innen en estimert tid på 2 uker i samsvar med gjeldende retningslinjer for Kameruns nasjonale AIDS-kontrollprogram. Det vil ikke være flere inngrep. Deltakeren vil bli oppsøkt på poliklinikken 2. og 4. uke etter screening, deretter rutinemessig i henhold til dagsykehusets vaktliste, og til slutt hver tredje måned inntil ett år etter screeningsdato.

Kryptokokkantigenpositive deltakere: Alle CRAG-positive deltakere vil ha en nøye symptomskjerm (hodepine/endret mental status), og vil bli bedt om å samtykke for en LP for CSF-analyse: Hvis kryptokokkmeningitt diagnostiseres av indisk blekk og/eller kultur, og pasientene er kvalifisert, kan pasienten inkluderes i den kliniske studien "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) og behandles i henhold til ACTA-protokollen. Hvis en pasient ikke er kvalifisert, eller avslår å bli inkludert i ACTA-studien, vil de bli behandlet med kort kur amfotericin B (en uke) kombinert med oral flukonazol 800 mg/dag i to uker, deretter 8 uker med flukonazol 40 mg/dag og 200 mg. /dag deretter.

Hvis LP er negativ for kryptokokkmeningitt (eller LP nektes), vil pasienter få Fluconazole 800 mg/dag i 2 uker, deretter 400 mg/dag i 8 uker og deretter 200 mg/dag (basert på gjeldende beste praksis).

Pasienter vil begynne ART (efavirenz-basert) 2-4 uker etter oppstart av antifungal behandling, i samsvar med gjeldende retningslinjer for Kameruns nasjonale AIDS-kontrollprogram. Oppfølging vil være i ett år. Pasientene vil ses på poliklinikken annenhver uke de første ti ukene, deretter med tre måneders mellomrom. Under de polikliniske besøkene, i tilfelle en eventuell opportunistisk infeksjon, vil de bli behandlet i henhold til lokal gjeldende praksis på Dagsykehuset. Kvinner i fertil alder vil bli foreslått prevensjon (fortrinnsvis barrieremetoder) i oppfølgingsperioden.