Terapia pre-antiretrovirale (ART) Screening dell'antigene criptococcico nell'AIDS (PreCASA)

La meningite criptococcica (CM) è una delle principali cause di morte nei pazienti affetti da AIDS in gran parte del mondo in via di sviluppo, responsabile fino a 500.000 decessi ogni anno nella sola Africa subsahariana. L'introduzione della terapia antiretrovirale (ART) ha ridotto il numero di casi di meningite criptococcica nel mondo sviluppato. Sfortunatamente, in molti contesti con risorse limitate, i pazienti continuano a presentarsi in ritardo ai programmi di trattamento ART con immunosoppressione avanzata e molti muoiono per malattie correlate all'HIV nelle settimane immediatamente precedenti e nei mesi successivi all'inizio dell'ART. La meningite criptococcica causa molti di questi decessi ed è anche un pesante fardello per le strutture sanitarie. Il trattamento della malattia rimane inadeguato, con una mortalità acuta compresa tra il 20 e il 50%, anche con il miglior trattamento attuale.

Molti di questi casi di meningite criptococcica possono essere prevenuti. Recenti ricerche hanno dimostrato che lo screening di routine per l'infezione subclinica, utilizzando un semplice test (antigene criptococcico o CRAG) nei pazienti che si presentano ai programmi ART, può identificare quali pazienti sono a rischio di sviluppare meningite criptococcica. Una volta identificati, a questi pazienti potrebbe essere somministrato un trattamento "preventivo" orale sicuro per impedire loro di sviluppare una forma grave della malattia. Questa strategia ha molti vantaggi rispetto alla misura preventiva alternativa, chiamata profilassi primaria generalizzata, che consiste nel somministrare a tutti i pazienti con infezione da HIV profondamente immunodepressi un trattamento preventivo. Utilizzando una strategia di profilassi primaria, un gran numero di pazienti riceve farmaci, molti dei quali non ne hanno bisogno, e ci sono problemi di costo e sviluppo di resistenza ai farmaci e interazioni farmacologiche. In una strategia mirata, solo i pazienti che beneficiano maggiormente del trattamento riceveranno farmaci.

I ricercatori propongono di studiare la fattibilità e l'efficacia dello screening CRAG e del trattamento preventivo mirato nei pazienti che entrano in programmi di trattamento ART a Yaoundé, in Camerun, utilizzando un test dipstick in formato flusso laterale (LFA) recentemente approvato e più facile da usare. Nello studio pianificato, 400 pazienti saranno sottoposti a screening utilizzando il test CRAG prima di iniziare l'ART. I pazienti con un antigene criptococcico positivo saranno acconsentiti a una puntura lombare (LP) per l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) e, se riscontrati con meningite criptococcica e idonei, saranno randomizzati e inclusi nello studio clinico complementare "Advancing Cryptococcal Trattamento in Africa" ​​(ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] e trattato secondo il protocollo dello studio. I pazienti positivi all'antigene criptococcico senza evidenza di malattia neurologica a seguito di puntura lombare o che rifiutano un LP diagnostico riceveranno un ciclo graduale di fluconazolo. I pazienti negativi all'antigene criptococcico non riceveranno alcuna terapia antimicotica aggiuntiva. Tutti i pazienti sottoposti a screening CRAG verranno avviati con ART standard da 2 a 4 settimane dopo lo screening e seguiti fino a 1 anno, a seconda dello stato dell'antigene, per determinare se i pazienti sviluppano meningite criptococcica clinica.

Obiettivo generale

- Implementare e valutare lo screening sistematico dell'antigene criptococcico come strategia per ridurre la morbilità e la mortalità della meningoencefalite criptococcica tra i pazienti con infezione da HIV che iniziano la terapia antiretrovirale con una conta di cellule CD4 inferiore a 100 presso il Day Hospital dell'ospedale centrale di Yaoundé in Camerun

Obiettivi specifici

• Determinare la prevalenza dell'antigenemia criptococcica e/o dell'antigenuria tra i pazienti con infezione da HIV che presentano una conta di cellule CD4 inferiore a 100
• Determinare la prevalenza della meningoencefalite criptococcica confermata in laboratorio tra i pazienti trovati positivi al CRAG
• Per determinare l'incidenza di meningite criptococcica di nuova diagnosi e recidiva confermata in laboratorio nel primo anno dopo l'inizio dell'ART in tutti i pazienti sottoposti a screening.
• Per determinare la mortalità entro il primo anno di ART tra i pazienti sottoposti a screening per CRAG

Disegno dello studio e numero di pazienti Uno studio prospettico di coorte su 400 pazienti naive alla ART che si presentano all'ingresso del programma ART con una conta di cellule CD4 inferiore a 100/ml sarà sottoposto a screening per CRAG utilizzando LFA nel siero e nelle urine e seguito per un anno.

Interventi dello studio L'intervento principale dello studio sarà lo screening dell'antigene criptococcico (CRAG). Tutti i pazienti idonei saranno sottoposti a screening al basale utilizzando un LFA, un test dipstick point of care (POC), su siero e/o plasma e urina. Le aliquote verranno salvate per la successiva titolazione dei campioni positivi CRAG. Tutti i successivi trattamenti e la gestione del paziente saranno conformi alle linee guida locali e/o agli standard di best practice accettati a livello internazionale.

Gestione successiva Partecipanti negativi all'antigene criptococcico: tutti i partecipanti negativi al CRAG inizieranno l'ART una volta che la consulenza e il lavoro pre-ART saranno completati entro un tempo stimato di 2 settimane in conformità con le attuali linee guida del programma nazionale di controllo dell'AIDS del Camerun. Non ci saranno ulteriori interventi. Il partecipante sarà visto presso la clinica ambulatoriale la 2a e la 4a settimana dopo lo screening, quindi regolarmente secondo l'elenco del day hospital e, infine, ogni tre mesi fino a un anno dopo la data dello screening.

Partecipanti positivi all'antigene criptococcico: tutti i partecipanti positivi al CRAG avranno un attento screening dei sintomi (mal di testa/stato mentale alterato) e verrà chiesto il consenso per un LP per l'analisi CSF: se la meningite criptococcica viene diagnosticata con inchiostro di china e/o coltura, e il paziente è idoneo, il paziente può essere incluso nello studio clinico "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) e trattato secondo il protocollo ACTA. Se un paziente non è idoneo o rifiuta di essere incluso nello studio ACTA, verrà trattato con amfotericina B a breve termine (una settimana) in combinazione con fluconazolo orale 800 mg/giorno per due settimane, quindi 8 settimane di fluconazolo 40 mg/giorno e 200 mg /giorno successivo.

Se LP è negativo per meningite criptococcica (o LP rifiutato), i pazienti riceveranno fluconazolo 800 mg/die per 2 settimane, quindi 400 mg/die per 8 settimane, quindi 200 mg/die (in base alle migliori pratiche attuali).

I pazienti inizieranno l'ART (a base di efavirenz) 2-4 settimane dopo l'inizio della terapia antifungina, in conformità con le attuali linee guida del programma nazionale di controllo dell'AIDS del Camerun. Il follow-up sarà di un anno. I pazienti saranno visitati in ambulatorio ogni due settimane per le prime dieci settimane, poi a intervalli di tre mesi. Durante le visite ambulatoriali, in caso di eventuale insorgenza di infezioni opportunistiche, saranno gestite secondo la prassi locale vigente del Day Hospital. Alle donne in età fertile verrà proposta la contraccezione (preferibilmente metodi di barriera) durante il periodo di follow-up.