Präantiretrovirale Therapie (ART) Kryptokokken-Antigen-Screening bei AIDS (PreCASA)

Kryptokokken-Meningitis (CM) ist eine der häufigsten Todesursachen bei AIDS-Patienten in weiten Teilen der Entwicklungsländer und allein in Afrika südlich der Sahara für bis zu 500.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich. Die Einführung der antiretroviralen Therapie (ART) hat die Zahl der Fälle von Kryptokokken-Meningitis in den Industrieländern verringert. Unglücklicherweise stellen sich Patienten in vielen Umgebungen mit geringen Ressourcen weiterhin spät zu ART-Behandlungsprogrammen mit fortgeschrittener Immunsuppression vor, und viele sterben in den Wochen unmittelbar vor und Monate nach Beginn der ART an einer HIV-bedingten Krankheit. Kryptokokken-Meningitis verursacht viele dieser Todesfälle und ist auch eine große Belastung für Gesundheitseinrichtungen. Die Behandlung der Krankheit bleibt unzureichend, mit einer akuten Sterblichkeit zwischen 20 und 50 %, selbst mit der derzeit besten Behandlung.

Viele dieser Fälle von Kryptokokken-Meningitis könnten vermeidbar sein. Jüngste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass ein routinemäßiges Screening auf subklinische Infektionen mit einem einfachen Test (Kryptokokken-Antigen oder CRAG) bei Patienten, die sich in ART-Programmen vorstellen, identifizieren kann, bei welchen Patienten das Risiko besteht, eine Kryptokokken-Meningitis zu entwickeln. Einmal identifiziert, könnten diese Patienten dann eine sichere orale „vorbeugende“ Behandlung erhalten, um zu verhindern, dass sie eine schwere Form der Krankheit entwickeln. Diese Strategie hat viele Vorteile gegenüber der alternativen vorbeugenden Maßnahme, der sogenannten generalisierten Primärprophylaxe, bei der allen HIV-infizierten Patienten mit starker Immunschwäche eine vorbeugende Behandlung gegeben wird. Unter Verwendung einer primären Prophylaxestrategie wird einer großen Zahl von Patienten ein Medikament verabreicht, von denen viele es nicht benötigen, und es gibt Probleme hinsichtlich der Kosten und der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen und Arzneimittelwechselwirkungen. In einer gezielten Strategie werden nur Patienten mit Medikamenten behandelt, die am meisten von der Behandlung profitieren.

Die Forscher schlagen vor, die Durchführbarkeit und Wirksamkeit des CRAG-Screenings und der gezielten vorbeugenden Behandlung bei Patienten, die an ART-Behandlungsprogrammen in Yaoundé, Kamerun, teilnehmen, unter Verwendung eines neu zugelassenen, einfacher zu handhabenden Dipstick-Tests im Lateral-Flow-Format (LFA) zu untersuchen. In der geplanten Studie werden 400 Patienten vor Beginn der ART mit dem CRAG-Test gescreent. Patienten mit einem positiven Kryptokokken-Antigen werden für eine Lumbalpunktion (LP) zur Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zugelassen, und wenn eine Kryptokokken-Meningitis festgestellt wird und sie geeignet sind, werden sie randomisiert und in die ergänzende klinische Studie „Advancing Cryptococcal Treatment in Africa“ (ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] und entsprechend dem Studienprotokoll behandelt. Patienten mit positivem Kryptokokken-Antigen ohne Anzeichen einer neurologischen Erkrankung nach einer Lumbalpunktion oder die einen diagnostischen LP ablehnen, erhalten eine ausschleichende Behandlung mit Fluconazol. Kryptokokken-Antigen-negative Patienten erhalten keine zusätzliche antimykotische Therapie. Bei allen CRAG-gescreenten Patienten wird 2 bis 4 Wochen nach dem Screening mit der Standard-ART begonnen und je nach Antigenstatus bis zu 1 Jahr lang nachbeobachtet, um festzustellen, ob Patienten eine klinische Kryptokokken-Meningitis entwickeln.

Allgemeines Ziel

- Implementierung und Evaluierung eines systematischen Kryptokokken-Antigen-Screenings als Strategie zur Reduzierung der Kryptokokken-Meningoenzephalitis-Morbidität und -Mortalität bei HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie bei weniger als 100 CD4-Zellzahlen im Tageskrankenhaus des Zentralkrankenhauses von Yaoundé in Kamerun beginnen

Bestimmte Ziele

• Bestimmung der Prävalenz von Kryptokokken-Antigenämie und/oder Antigenurie bei HIV-infizierten Patienten mit einer CD4-Zellzahl von weniger als 100
• Bestimmung der Prävalenz einer im Labor bestätigten Kryptokokken-Meningoenzephalitis bei Patienten, bei denen CRAG-positiv festgestellt wurde
• Bestimmung der Inzidenz neu diagnostizierter und rezidivierender, im Labor bestätigter Kryptokokken-Meningitis im ersten Jahr nach Beginn der ART bei allen gescreenten Patienten.
• Bestimmung der Sterblichkeit innerhalb des ersten Jahres der ART bei Patienten, die auf CRAG gescreent wurden

Studiendesign und Anzahl der Patienten Eine prospektive Kohortenstudie mit 400 ART-naiven Patienten, die sich zu Beginn des ART-Programms mit weniger als 100 CD4-Zellzahlen/ml vorstellen, wird unter Verwendung von LFA in Serum und Urin auf CRAG gescreent und ein Jahr lang nachbeobachtet.

Studieneingriffe Haupteingriff der Studie wird das Kryptokokken-Antigen-Screening (CRAG) sein. Alle in Frage kommenden Patienten werden zu Studienbeginn mit einem LFA, einem Point-of-Care (POC)-Streifentest auf Serum und/oder Plasma und Urin untersucht. Aliquots werden für die spätere Titration von CRAG-positiven Proben aufbewahrt. Alle nachfolgenden Behandlungen und das Patientenmanagement erfolgen gemäß den lokalen Richtlinien und/oder international anerkannten Best-Practice-Standards.

Nachfolgendes Management Kryptokokken-Antigen-negative Teilnehmer: Alle CRAG-negativen Teilnehmer beginnen mit der ART, sobald die Beratung und die Vor-ART-Aufarbeitung innerhalb einer geschätzten Zeit von 2 Wochen gemäß den aktuellen Richtlinien des kamerunischen nationalen AIDS-Kontrollprogramms abgeschlossen sind. Weitere Eingriffe erfolgen nicht. Der Teilnehmer wird in der 2. und 4. Woche nach dem Screening in der Ambulanz gesehen, dann routinemäßig gemäß dem Dienstplan der Tagesklinik und schließlich alle drei Monate bis zu einem Jahr nach dem Screening-Datum.

Kryptokokken-Antigen-positive Teilnehmer: Alle CRAG-positiven Teilnehmer werden einem sorgfältigen Symptom-Screening unterzogen (Kopfschmerzen/veränderter Geisteszustand) und werden gebeten, einer LP für die Liquoranalyse zuzustimmen: Wenn Kryptokokken-Meningitis durch Tusche und/oder Kultur diagnostiziert wird, und Ist der Patient teilnahmeberechtigt, kann der Patient in die klinische Studie „Advancing Cryptococcal Treatment in Africa“ (ACTA) aufgenommen und gemäß dem ACTA-Protokoll behandelt werden. Wenn ein Patient nicht in die ACTA-Studie aufgenommen werden kann oder ihn ablehnt, wird er zwei Wochen lang mit Amphotericin B (eine Woche) kombiniert mit oralem Fluconazol 800 mg/Tag behandelt, dann 8 Wochen mit Fluconazol 40 mg/Tag und 200 mg / Tag danach.

Wenn LP negativ auf Kryptokokkenmeningitis ist (oder LP verweigert wird), erhalten die Patienten Fluconazol 800 mg/Tag für 2 Wochen, dann 400 mg/Tag für 8 Wochen, dann 200 mg/Tag (basierend auf der aktuellen Best Practice).

Die Patienten beginnen 2-4 Wochen nach Beginn der antimykotischen Therapie mit einer ART (Efavirenz-basiert) gemäß den aktuellen Richtlinien des kamerunischen nationalen AIDS-Kontrollprogramms. Die Nachsorge dauert ein Jahr. Die Patienten werden in den ersten zehn Wochen alle zwei Wochen, danach alle drei Monate in der Ambulanz aufgesucht. Während der ambulanten Besuche werden sie im Falle des Auftretens einer opportunistischen Infektion gemäß der örtlichen aktuellen Praxis des Tageskrankenhauses behandelt. Frauen im gebärfähigen Alter wird während der Nachsorge eine Empfängnisverhütung (vorzugsweise Barrieremethoden) vorgeschlagen.