Предварительная антиретровирусная терапия (АРТ) Скрининг криптококкового антигена при СПИДе (PreCASA)

Криптококковый менингит (КМ) является ведущей причиной смерти больных СПИДом в большинстве развивающихся стран, от него ежегодно умирает до 500 000 человек только в странах Африки к югу от Сахары. Внедрение антиретровирусной терапии (АРТ) уменьшило число случаев криптококкового менингита в развитых странах. К сожалению, во многих странах с ограниченными ресурсами пациенты по-прежнему поздно обращаются в программы лечения АРТ с выраженной иммуносупрессией, и многие из них умирают от заболеваний, связанных с ВИЧ, за несколько недель до начала АРТ и через несколько месяцев после нее. Криптококковый менингит является причиной многих из этих смертей, а также является тяжелым бременем для медицинских учреждений. Лечение заболевания остается неадекватным, с острой смертностью от 20 до 50% даже при самом лучшем современном лечении.

Многие из этих случаев криптококкового менингита можно предотвратить. Недавние исследования показали, что рутинный скрининг на субклиническую инфекцию с использованием простого теста (криптококковый антиген или CRAG) у пациентов, поступающих в программы АРТ, может определить, какие пациенты подвержены риску развития криптококкового менингита. После выявления этим пациентам можно было бы назначить безопасное пероральное «упреждающее» лечение, чтобы предотвратить развитие у них тяжелой формы заболевания. Эта стратегия имеет много преимуществ по сравнению с альтернативной профилактической мерой, называемой генерализованной первичной профилактикой, которая включает профилактическое лечение всех ВИЧ-инфицированных пациентов с глубокой иммунной депрессией. Используя стратегию первичной профилактики, большое количество пациентов получают лекарства, многие из которых не нуждаются в них, и возникают проблемы стоимости и развития лекарственной устойчивости и лекарственных взаимодействий. В рамках целевой стратегии лекарства будут назначаться только тем пациентам, которые получают наибольшую пользу от лечения.

Исследователи предлагают изучить осуществимость и эффективность скрининга CRAG и целевого упреждающего лечения у пациентов, поступающих в программы лечения АРТ в Яунде, Камерун, с использованием недавно утвержденного, более простого в использовании тест-полоски в формате латерального потока (LFA). В запланированном исследовании 400 пациентов будут обследованы с помощью теста CRAG до начала АРТ. Пациенты с положительным криптококковым антигеном получат согласие на люмбальную пункцию (ЛП) для анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ), и, если у них будет обнаружен криптококковый менингит и соответствующие критериям, они будут рандомизированы и включены в дополнительное клиническое исследование «Advancing Cryptococcal». Лечение в Африке» (ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] и лечение в соответствии с протоколом исследования. Пациенты с положительным криптококковым антигеном, у которых после люмбальной пункции отсутствуют признаки неврологического заболевания или которые отказываются от диагностической люмбальной пункции, получат постепенно снижающийся курс флуконазола. Криптококковый антиген-отрицательный пациент не будет получать никакой дополнительной противогрибковой терапии. Всем пациентам, прошедшим скрининг CRAG, будет начата стандартная АРТ через 2–4 недели после скрининга и последующее наблюдение в течение 1 года, в зависимости от антигенного статуса, для определения того, разовьется ли у кого-либо из пациентов клинический криптококковый менингит.

Общая цель

- Внедрить и оценить систематический скрининг на криптококковый антиген как стратегию снижения заболеваемости и смертности от криптококкового менингоэнцефалита среди ВИЧ-инфицированных пациентов, начинающих антиретровирусную терапию при числе клеток CD4 менее 100, в дневном стационаре центральной больницы Яунде в Камеруне.

Конкретные цели

• Определить распространенность криптококковой антигенемии и/или антигенурии среди ВИЧ-инфицированных пациентов с числом клеток CD4 менее 100.
• Определить распространенность лабораторно подтвержденного криптококкового менингоэнцефалита среди пациентов с положительным результатом на CRAG.
• Определить частоту впервые диагностированного и рецидивирующего лабораторно подтвержденного криптококкового менингита в течение первого года после начала АРТ у всех обследованных пациентов.
• Определить смертность в течение первого года АРТ среди пациентов, прошедших скрининг на CRAG.

Дизайн исследования и количество пациентов В проспективном когортном исследовании 400 пациентов, ранее не получавших АРТ, у которых на момент начала программы АРТ было менее 100 клеток CD4/мл, будет проведен скрининг на CRAG с использованием LFA в сыворотке и моче, последующее наблюдение в течение одного года.

Вмешательства исследования Основным вмешательством исследования будет скрининг криптококкового антигена (CRAG). Все подходящие пациенты будут проходить скрининг на исходном уровне с использованием LFA, теста с полосками в месте оказания медицинской помощи (POC), сыворотки и / или плазмы, а также мочи. Аликвоты будут сохранены для последующего титрования CRAG-положительных образцов. Все последующее лечение и ведение пациентов будут осуществляться в соответствии с местными рекомендациями и/или международно признанными стандартами передовой практики.

Последующее ведение Участники с отрицательным результатом на криптококковый антиген: все участники с отрицательным результатом на CRAG начнут АРТ после завершения консультирования и обследования перед АРТ в течение примерно 2 недель в соответствии с действующими руководящими принципами Камерунской национальной программы по борьбе со СПИДом. Больше вмешательств не будет. Участник будет наблюдаться в амбулаторной клинике на 2-й и 4-й неделе после скрининга, затем в плановом порядке в соответствии с реестром дневного стационара и, наконец, каждые три месяца до одного года после даты скрининга.

Участники с положительным результатом на криптококковый антиген: Все участники с положительным результатом на CRAG будут тщательно обследованы на наличие симптомов (головная боль/измененное психическое состояние), и им будет предложено дать согласие на проведение LP для анализа спинномозговой жидкости: Если криптококковый менингит диагностирован с помощью туши и/или посева, и пациенты соответствуют критериям, пациент может быть включен в клиническое исследование «Усовершенствованное лечение криптококковой инфекции в Африке» (ACTA) и лечиться в соответствии с протоколом ACTA. Если пациент не соответствует требованиям или отказывается от включения в исследование ACTA, его будут лечить коротким курсом амфотерицина В (одна неделя) в сочетании с пероральным приемом флуконазола 800 мг/день в течение двух недель, затем 8 недель флуконазола 40 мг/день и 200 мг /день после этого.

Если LP дает отрицательный результат на криптококковый менингит (или отказывается от LP), пациенты будут получать флуконазол 800 мг/день в течение 2 недель, затем 400 мг/день в течение 8 недель, затем 200 мг/день (на основе современной передовой практики).

Пациенты будут начинать АРВТ (на основе эфавиренца) через 2-4 недели после начала противогрибковой терапии в соответствии с действующими руководящими принципами Камерунской национальной программы по борьбе со СПИДом. Продолжение будет в течение одного года. Пациентов будут осматривать в амбулаторной клинике каждые две недели в течение первых десяти недель, а затем с интервалом в три месяца. Во время амбулаторных посещений, в случае возникновения оппортунистической инфекции, их будут лечить в соответствии с местной действующей практикой дневного стационара. Женщинам детородного возраста будет предложена контрацепция (предпочтительно барьерные методы) в период наблюдения.