Præ-antiretroviral terapi (ART) Kryptokokantigenscreening ved AIDS (PreCASA)

Cryptococcal meningitis (CM) er en førende dødsårsag hos AIDS-patienter i store dele af udviklingslandene, ansvarlig for op til 500.000 dødsfald hvert år alene i Afrika syd for Sahara. Indførelse af antiretroviral terapi (ART) har reduceret antallet af tilfælde af kryptokokmeningitis i den udviklede verden. Desværre, i mange miljøer med lav ressource, fortsætter patienter med at præsentere sent til ART-behandlingsprogrammer med avanceret immunsuppression, og mange dør af HIV-relateret sygdom i ugerne lige før og måneder efter påbegyndelse af ART. Kryptokokmeningitis forårsager mange af disse dødsfald og er også en stor belastning for sundhedsfaciliteter. Behandlingen af ​​sygdommen er fortsat utilstrækkelig med en akut dødelighed på mellem 20 og 50 %, selv med den bedste aktuelle behandling.

Mange af disse tilfælde af kryptokok meningitis kan forebygges. Nyere forskning har vist, at rutinemæssig screening for subklinisk infektion ved hjælp af en simpel test (kryptokok-antigen eller CRAG) hos patienter, der præsenterer ART-programmer, kan identificere, hvilke patienter der er i risiko for at udvikle kryptokok-meningitis. Når først disse patienter er identificeret, kan de gives sikker oral "forebyggende" behandling for at forhindre dem i at udvikle en alvorlig form for sygdommen. Denne strategi har mange fordele i forhold til den alternative forebyggende foranstaltning, kaldet generaliseret primær profylakse, som involverer at give alle dybt immundeprimerede HIV-inficerede patienter forebyggende behandling. Ved at bruge en primær profylaksestrategi får et stort antal patienter medicin, hvoraf mange ikke har brug for det, og der er problemer med omkostninger og udvikling af lægemiddelresistens og lægemiddelinteraktioner. I en målrettet strategi vil det kun være patienter, der har størst gavn af behandlingen, som får medicin.

Efterforskerne foreslår at undersøge gennemførligheden og effektiviteten af ​​CRAG-screening og målrettet forebyggende behandling hos patienter, der går ind i ART-behandlingsprogrammer i Yaoundé, Cameroun ved hjælp af en nyligt godkendt, lettere at bruge, lateral flow-format dipstick-test (LFA). I det planlagte studie vil 400 patienter blive screenet ved hjælp af CRAG-testen før start af ART. Patienter med et positivt kryptokokantigen vil få samtykke til en lumbalpunktur (LP) til cerebrospinalvæske (CSF) analyse, og hvis de viser sig at have kryptokokmeningitis og kvalificerede, vil de blive randomiseret og inkluderet i det komplementære kliniske forsøg "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] og behandlet i henhold til undersøgelsesprotokollen. Positive kryptokokantigenpatienter uden tegn på neurologisk sygdom efter lumbalpunktur, eller som afslår en diagnostisk LP, vil modtage en aftagende behandling med fluconazol. Kryptokok-antigennegative patienter vil ikke modtage yderligere antifungal behandling. Alle CRAG-screenede patienter vil blive startet på standard ART 2 til 4 uger efter screening og fulgt i op til 1 år, afhængigt af antigenstatus, for at afgøre, om nogen patienter fortsætter med at udvikle klinisk kryptokokmeningitis.

Generel målsætning

- At implementere og evaluere systematisk cryptokok-antigenscreening som en strategi til at reducere cryptokok-meningoencephalitis morbiditet og dødelighed blandt HIV-inficerede patienter, der starter antiretroviral behandling ved mindre end 100 CD4-celletællinger på Day Hospital på Yaoundé Central Hospital i Cameroun

Specifikke mål

• At bestemme prævalensen af ​​kryptokok-antigenæmi og/eller antigenuri blandt HIV-inficerede patienter med mindre end 100 CD4-celletal
• For at bestemme forekomsten af ​​laboratoriebekræftet kryptokok meningoencephalitis blandt patienter, der er fundet at være CRAG-positive
• For at bestemme forekomsten af ​​nydiagnosticeret og tilbagefaldende laboratoriebekræftet kryptokokmeningitis i det første år efter start af ART hos alle screenede patienter.
• At bestemme dødeligheden inden for det første år af ART blandt patienter screenet for CRAG

Undersøgelsesdesign og antal patienter Et prospektivt kohortestudie af 400 ART-naive patienter, der præsenterede ved indgangen til ART-programmet med mindre end 100 CD4-celletal/ml, vil blive screenet for CRAG ved hjælp af LFA i serum og urin og fulgt op i et år.

Studieinterventioner Hovedinterventionen i undersøgelsen vil være screening af kryptokokantigen (CRAG). Alle kvalificerede patienter vil blive screenet ved baseline ved hjælp af en LFA, en point of care (POC) dipstick-test, på serum og/eller plasma og urin. Alikvoter vil blive gemt til senere titering af CRAG-positive prøver. Alle efterfølgende behandlinger og patientbehandling vil være i overensstemmelse med lokale retningslinjer og/eller internationalt accepterede standarder for bedste praksis.

Efterfølgende håndtering Kryptokokantigen negative deltagere: Alle CRAG negative deltagere vil påbegynde ART, når rådgivning og præ-ART oparbejdning er afsluttet inden for en estimeret tid på 2 uger i overensstemmelse med gældende retningslinjer for Cameroon National AIDS kontrolprogram. Der vil ikke være yderligere indgreb. Deltageren vil blive tilset i ambulatoriet 2. og 4. uge efter screening, derefter rutinemæssigt i henhold til dagsygehusvagten og endelig hver tredje måned indtil et år efter screeningsdatoen.

Cryptococcal antigen positive deltagere: Alle CRAG positive deltagere vil have en omhyggelig symptom screening (hovedpine/ændret mental status), og vil blive bedt om at give samtykke til en LP til CSF analyse: Hvis kryptokok meningitis diagnosticeres med indisk blæk og/eller kultur, og patienterne er berettigede, kan patienten inkluderes i det kliniske forsøg "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) og behandles i henhold til ACTA-protokollen. Hvis en patient ikke er berettiget eller afslår at blive inkluderet i ACTA-undersøgelsen, vil de blive behandlet med kort kur amphotericin B (en uge) kombineret med oral fluconazol 800 mg/dag i to uger, derefter 8 ugers fluconazol 40 mg/dag og 200 mg. /dag derefter.

Hvis LP er negativ for kryptokokmeningitis (eller LP afvist), vil patienter modtage Fluconazol 800 mg/dag i 2 uger, derefter 400 mg/dag i 8 uger og derefter 200 mg/dag (baseret på nuværende bedste praksis).

Patienter vil påbegynde ART (efavirenz-baseret) 2-4 uger efter påbegyndelse af antifungal behandling i overensstemmelse med gældende retningslinjer for Cameroon National AIDS-kontrolprogram. Opfølgningen vil vare i et år. Patienterne vil blive tilset i ambulatoriet hver anden uge de første ti uger, derefter med tre måneders mellemrum. Under de ambulante besøg vil de i tilfælde af opportunistisk infektion blive behandlet i overensstemmelse med den lokale gældende praksis på Daghospitalet. Kvinder i den fødedygtige alder vil blive foreslået prævention (helst barrieremetoder) i opfølgningsperioden.