艾滋病患者抗逆转录病毒治疗 (ART) 前的隐球菌抗原筛查 (PreCASA)

隐球菌性脑膜炎 (CM) 是许多发展中国家艾滋病患者死亡的主要原因，仅在撒哈拉以南非洲地区每年就有多达 500,000 人死亡。 抗逆转录病毒疗法 (ART) 的引入减少了发达国家的隐球菌性脑膜炎病例数。 不幸的是，在许多资源匮乏的环境中，患者继续接受晚期免疫抑制的 ART 治疗计划，许多人在 ART 开始前几周和几个月后死于 HIV 相关疾病。 隐球菌性脑膜炎导致其中许多人死亡，同时也是医疗机构的沉重负担。 该病的治疗仍然不充分，即使采用目前最好的治疗方法，急性死亡率也在 20% 到 50% 之间。

其中许多隐球菌性脑膜炎病例是可以预防的。 最近的研究表明，对接受 ART 计划的患者使用简单的测试（隐球菌抗原或 CRAG）进行亚临床感染的常规筛查，可以确定哪些患者有患上隐球菌性脑膜炎的风险。 一旦确定，这些患者就可以接受安全的口服“先发制人”治疗，以防止他们发展成严重的疾病。 与称为广泛初级预防的替代预防措施相比，该策略具有许多优势，后者涉及对所有免疫力低下的 HIV 感染患者进行预防性治疗。 使用一级预防策略，大量患者获得药物治疗，其中许多人并不需要药物治疗，并且存在成本问题以及耐药性和药物相互作用的发展。 在有针对性的策略中，只有从治疗中获益最多的患者才会接受药物治疗。

研究人员建议在喀麦隆雅温得使用一种新批准的、更易于使用的侧流式试纸测试 (LFA) 来研究 CRAG 筛查和有针对性的先发制人治疗对进入 ART 治疗计划的患者的可行性和有效性。 在计划的研究中，400 名患者将在开始 ART 之前使用 CRAG 测试进行筛查。 隐球菌抗原呈阳性的患者将同意接受腰椎穿刺 (LP) 进行脑脊液 (CSF) 分析，如果发现患有隐球菌性脑膜炎且符合条件，他们将被随机分组​​并纳入补充临床试验“推进隐球菌Treatment in Africa” (ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] 并根据研究方案进行治疗。 腰椎穿刺后无神经系统疾病证据或拒绝诊断性腰椎穿刺的隐球菌抗原阳性患者将接受逐渐减量的氟康唑疗程。 隐球菌抗原阴性患者将不会接受任何额外的抗真菌治疗。 所有接受 CRAG 筛查的患者将在筛查后 2 至 4 周开始接受标准 ART，并根据抗原状态进行长达 1 年的随访，以确定是否有任何患者继续发展为临床隐球菌性脑膜炎。

总体目标

- 实施和评估系统性隐球菌抗原筛查作为降低 HIV 感染患者隐球菌性脑膜脑炎发病率和死亡率的策略，这些患者在喀麦隆雅温得中央医院的日间医院开始 CD4 细胞计数低于 100 的抗逆转录病毒治疗

具体的目标

• 确定 CD4 细胞计数低于 100 的 HIV 感染患者中隐球菌抗原血症和/或抗原尿的患病率
• 确定 CRAG 阳性患者中经实验室证实的隐球菌性脑膜脑炎的患病率
• 为了确定所有筛查患者在开始 ART 后第一年内新诊断和复发、实验室确认的隐球菌性脑膜炎的发生率。
• 确定接受 CRAG 筛查的患者在 ART 第一年内的死亡率

研究设计和患者数量 一项前瞻性队列研究涉及 400 名 ART 初治患者，这些患者在进入 ART 计划时出现，CD4 细胞计数低于 100/ml，将使用血清和尿液中的 LFA 筛查 CRAG，并随访一年。

研究干预 研究的主要干预将是隐球菌抗原 (CRAG) 筛查。 所有符合条件的患者都将在基线时使用 LFA、护理点 (POC) 试纸测试、血清和/或血浆以及尿液进行筛查。 等分试样将被保存以供以后对 CRAG 阳性样本进行滴定。 所有后续治疗和患者管理都将根据当地指南和/或国际公认的最佳实践标准进行。

后续管理 隐球菌抗原阴性参与者：根据当前的喀麦隆国家艾滋病控制计划指南，所有 CRAG 阴性参与者将在预计 2 周内完成咨询和 ART 前检查后开始 ART。 不会有进一步的干预。 参与者将在筛查后的第 2 周和第 4 周在门诊就诊，然后根据日间医院名册进行常规检查，最后在筛查日期后每三个月一次，最多一年一次。

隐球菌抗原阳性参与者：所有 CRAG 阳性参与者都将进行仔细的症状筛查（头痛/精神状态改变），并将被要求同意 LP 进行脑脊液分析：如果通过印度墨水和/或培养诊断出隐球菌性脑膜炎，并且如果患者符合条件，则患者可能会被纳入“推进非洲隐球菌治疗”(ACTA) 临床试验，并根据 ACTA 方案进行治疗。 如果患者不符合条件或拒绝被纳入 ACTA 试验，他们将接受短疗程两性霉素 B（一周）联合口服氟康唑 800 毫克/天，持续两周，然后 8 周的氟康唑 40 毫克/天和 200 毫克/天之后。

如果 LP 对隐球菌性脑膜炎呈阴性（或 LP 拒绝），患者将接受氟康唑 800 mg/天，持续 2 周，然后 400 mg/天，持续 8 周，然后 200 mg/天（根据当前最佳实践）。

根据现行的喀麦隆国家艾滋病控制计划指南，患者将在开始抗真菌治疗 2-4 周后开始 ART（基于依非韦伦）。 随访将持续一年。 患者将在前十周每两周到门诊就诊一次，然后每三个月一次。 门诊就诊期间，如遇机会性感染，按当地日间医院现行做法处理。 育龄妇女在随访期间建议采取避孕措施（最好是屏障方法）。