Pre-Antiretroviral Therapy (ART) Screening kryptokokového antigenu u AIDS (PreCASA)

Kryptokoková meningitida (CM) je hlavní příčinou úmrtí pacientů s AIDS ve velké části rozvojového světa a je odpovědná za až 500 000 úmrtí ročně jen v subsaharské Africe. Zavedení antiretrovirové terapie (ART) snížilo počet případů kryptokokové meningitidy ve vyspělém světě. Naneštěstí v mnoha prostředích s nízkými zdroji pacienti i nadále přicházejí pozdě do léčebných programů ART s pokročilou imunosupresí a mnozí umírají na onemocnění související s HIV v týdnech těsně před zahájením ART a v měsících po něm. Kryptokoková meningitida způsobuje mnoho z těchto úmrtí a je také velkou zátěží pro zdravotnická zařízení. Léčba onemocnění zůstává nedostatečná, s akutní mortalitou mezi 20 a 50 %, a to i při nejlepší současné léčbě.

Mnoha z těchto případů kryptokokové meningitidy lze předejít. Nedávný výzkum ukázal, že rutinní screening subklinické infekce pomocí jednoduchého testu (kryptokokový antigen nebo CRAG) u pacientů přicházejících do programů ART může identifikovat, kteří pacienti jsou ohroženi rozvojem kryptokokové meningitidy. Jakmile jsou tito pacienti identifikováni, mohla by jim být poskytnuta bezpečná perorální „preventivní“ léčba, aby se zabránilo rozvoji těžké formy onemocnění. Tato strategie má mnoho výhod oproti alternativnímu preventivnímu opatření, nazývanému generalizovaná primární profylaxe, která zahrnuje poskytování preventivní léčby všem hluboce imunodeprimovaným pacientům infikovaným HIV. Při použití strategie primární profylaxe je medikace podávána velkému počtu pacientů, z nichž mnozí ji nepotřebují, a existují problémy s cenou a rozvojem lékové rezistence a lékových interakcí. V cílené strategii budou léky podávány pouze pacientům, kteří mají z léčby největší prospěch.

Vyšetřovatelé navrhují prostudovat proveditelnost a účinnost screeningu CRAG a cílené preventivní léčby u pacientů vstupujících do léčebných programů ART v Yaoundé v Kamerunu pomocí nově schváleného, ​​snadněji použitelného testu s laterálním průtokem (LFA). V plánované studii bude před zahájením ART vyšetřeno 400 pacientů pomocí testu CRAG. Pacienti s pozitivním kryptokokovým antigenem budou schváleni k lumbální punkci (LP) pro analýzu mozkomíšního moku (CSF), a pokud se zjistí, že mají kryptokokovou meningitidu a budou způsobilí, budou randomizováni a zařazeni do doplňkové klinické studie „Advancing Cryptococcal Léčba v Africe“ (ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] a léčena podle protokolu studie. Pacienti s pozitivním kryptokokovým antigenem bez známek neurologického onemocnění po lumbální punkci nebo kteří odmítnou diagnostickou LP dostanou zužující se léčbu flukonazolem. Pacienti s negativním kryptokokovým antigenem nebudou dostávat žádnou další antifungální terapii. Všem pacientům, u kterých byl proveden screening CRAG, se zahájí standardní ART 2 až 4 týdny po screeningu a budou sledováni po dobu až 1 roku v závislosti na stavu antigenu, aby se zjistilo, zda se u některého pacienta rozvine klinická kryptokoková meningitida.

Obecný cíl

- Zavést a vyhodnotit systematický screening kryptokokového antigenu jako strategii ke snížení morbidity a úmrtnosti na kryptokokovou meningoencefalitidu u pacientů infikovaných HIV, kteří zahajují antiretrovirovou léčbu při počtu CD4 buněk nižším než 100 v Day Hospital of Yaoundé Central Hospital v Kamerunu

Specifické cíle

• K určení prevalence kryptokokové antigenemie a/nebo antigenurie u pacientů infikovaných HIV s méně než 100 CD4 buňkami
• Zjistit prevalenci laboratorně potvrzené kryptokokové meningoencefalitidy u pacientů s pozitivní CRAG
• Ke stanovení incidence nově diagnostikované a recidivující, laboratorně potvrzené kryptokokové meningitidy v prvním roce po zahájení ART u všech vyšetřených pacientů.
• Stanovit mortalitu během prvního roku ART u pacientů vyšetřených na CRAG

Uspořádání studie a počet pacientů Prospektivní kohortová studie 400 pacientů dosud neléčených ART přítomných při vstupu do programu ART s méně než 100 CD4 buňkami/ml bude vyšetřena na CRAG pomocí LFA v séru a moči a bude sledována po dobu jednoho roku.

Intervence studie Hlavní intervencí studie bude screening kryptokokového antigenu (CRAG). Všichni vhodní pacienti budou na začátku vyšetřeni pomocí LFA, testu bodové péče (POC), séra a/nebo plazmy a moči. Alikvoty budou uloženy pro pozdější titrování vzorků pozitivních na CRAG. Veškerá následná léčba a péče o pacienta budou v souladu s místními směrnicemi a/nebo mezinárodně uznávanými standardy osvědčených postupů.

Následná léčba účastníků s negativním kryptokokovým antigenem: Všichni negativní účastníci CRAG zahájí ART, jakmile bude dokončeno poradenství a pre-ART zpracování během odhadovaného času 2 týdnů v souladu s aktuálními směrnicemi kamerunského národního programu pro kontrolu AIDS. Žádné další zásahy nebudou. Účastník bude na ambulanci vidět 2. a 4. týden po screeningu, dále rutinně podle rozpisu denního stacionáře a nakonec každé tři měsíce až do jednoho roku od data screeningu.

Účastníci pozitivní na kryptokokový antigen: Všichni účastníci pozitivní na CRAG projdou pečlivým screeningem symptomů (bolest hlavy/změněný mentální stav) a budou požádáni o souhlas s LP pro analýzu CSF: Pokud je kryptokoková meningitida diagnostikována indickým inkoustem a/nebo kultivací a pokud jsou pacienti způsobilí, může být pacient zařazen do klinické studie „Pokročilá léčba kryptokoků v Africe“ (ACTA) a léčen podle protokolu ACTA. Pokud pacient není způsobilý nebo odmítne být zařazen do studie ACTA, bude léčen krátkodobou léčbou amfotericinem B (jeden týden) v kombinaci s perorálním flukonazolem 800 mg/den po dobu dvou týdnů, poté 8 týdnů flukonazolem 40 mg/den a 200 mg /den poté.

Pokud je LP negativní na kryptokokovou meningitidu (nebo je LP odmítnuta), pacienti budou dostávat Fluconazole 800 mg/den po dobu 2 týdnů, poté 400 mg/den po dobu 8 týdnů a poté 200 mg/den (na základě současné nejlepší praxe).

Pacienti zahájí ART (založeno na efavirenzu) 2-4 týdny po zahájení antimykotické léčby v souladu s aktuálními směrnicemi kamerunského národního programu pro kontrolu AIDS. Sledování bude po dobu jednoho roku. Prvních deset týdnů budou pacienti v ambulanci navštěvovat každé dva týdny, poté v tříměsíčních intervalech. Při ambulantních návštěvách budou v případě výskytu oportunní infekce řešeny dle místní aktuální praxe Denního stacionáře. Ženám ve fertilním věku bude v době sledování navržena antikoncepce (nejlépe bariérová).