Pre-antiretrovirale therapie (ART) Screening van cryptokokkenantigeen bij aids (PreCASA)

Cryptokokkenmeningitis (CM) is een belangrijke doodsoorzaak bij AIDS-patiënten in een groot deel van de derde wereld, verantwoordelijk voor tot wel 500.000 sterfgevallen per jaar alleen al in Afrika bezuiden de Sahara. De introductie van antiretrovirale therapie (ART) heeft het aantal gevallen van cryptokokkenmeningitis in de ontwikkelde wereld verminderd. Helaas blijven patiënten in veel omgevingen met weinig middelen te laat komen met ART-behandelingsprogramma's met geavanceerde immunosuppressie, en velen sterven aan hiv-gerelateerde ziekte in de weken net voorafgaand aan en maanden na de start van ART. Cryptokokkenmeningitis veroorzaakt veel van deze sterfgevallen en vormt ook een zware belasting voor zorginstellingen. De behandeling van de ziekte blijft ontoereikend, met een acute mortaliteit tussen de 20 en 50%, zelfs met de beste huidige behandeling.

Veel van deze gevallen van cryptokokkenmeningitis kunnen worden voorkomen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat routinematige screening op subklinische infectie, met behulp van een eenvoudige test (cryptokokkenantigeen of CRAG) bij patiënten die zich aanmelden voor ART-programma's, kan identificeren welke patiënten het risico lopen cryptokokkenmeningitis te ontwikkelen. Eenmaal geïdentificeerd, kunnen deze patiënten een veilige orale "preventieve" behandeling krijgen om te voorkomen dat ze een ernstige vorm van de ziekte ontwikkelen. Deze strategie heeft veel voordelen ten opzichte van de alternatieve preventieve maatregel, gegeneraliseerde primaire profylaxe genaamd, waarbij alle ernstig immuundepressieve HIV-geïnfecteerde patiënten een preventieve behandeling krijgen. Met behulp van een primaire profylaxestrategie krijgen grote aantallen patiënten medicatie, van wie velen het niet nodig hebben, en er zijn problemen met de kosten en de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen en interacties tussen geneesmiddelen. Bij een gerichte strategie krijgen alleen patiënten die het meeste baat hebben bij de behandeling medicatie toegediend.

De onderzoekers stellen voor om de haalbaarheid en effectiviteit van CRAG-screening en gerichte preventieve behandeling te bestuderen bij patiënten die beginnen met ART-behandelingsprogramma's in Yaoundé, Kameroen, met behulp van een nieuw goedgekeurde, gebruiksvriendelijkere dipstick-test in lateraal flow-formaat (LFA). In de geplande studie zullen 400 patiënten worden gescreend met behulp van de CRAG-test voordat met ART wordt begonnen. Patiënten met een positief cryptokokkenantigeen zullen worden goedgekeurd voor een lumbale punctie (LP) voor analyse van cerebrospinale vloeistof (CSF), en als blijkt dat ze cryptokokkenmeningitis hebben en in aanmerking komen, zullen ze worden gerandomiseerd en opgenomen in de aanvullende klinische studie "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] en behandeld volgens het onderzoeksprotocol. Patiënten met een positief cryptokokkenantigeen zonder tekenen van een neurologische aandoening na een lumbale punctie, of die een diagnostische LP weigeren, krijgen een afbouwkuur met fluconazol. Cryptokokkenantigeen-negatieve patiënten krijgen geen aanvullende antischimmeltherapie. Alle CRAG-gescreende patiënten zullen 2 tot 4 weken na screening worden gestart met standaard ART en gedurende maximaal 1 jaar worden gevolgd, afhankelijk van de antigeenstatus, om te bepalen of patiënten klinische cryptokokkenmeningitis ontwikkelen.

Algemene doelstelling

- Systematische cryptokokkenantigeenscreening implementeren en evalueren als een strategie om de morbiditeit en mortaliteit van cryptokokkenmeningo-encefalitis te verminderen bij HIV-geïnfecteerde patiënten die antiretrovirale therapie starten bij minder dan 100 CD4-celtellingen in het Day Hospital van het Yaoundé Central Hospital in Kameroen

Specifieke doelen

• Vaststellen van de prevalentie van cryptokokkenantigeenemie en/of antigeenurie bij HIV-geïnfecteerde patiënten met minder dan 100 CD4-cellen
• Om de prevalentie van door laboratoriumonderzoek bevestigde cryptokokkenmeningo-encefalitis te bepalen bij patiënten die CRAG-positief zijn bevonden
• Om de incidentie te bepalen van nieuw gediagnosticeerde en recidiverende, door laboratoriumonderzoek bevestigde cryptokokkenmeningitis in het eerste jaar na het starten van ART bij alle gescreende patiënten.
• Om de mortaliteit binnen het eerste jaar van ART te bepalen bij patiënten die zijn gescreend op CRAG

Onderzoeksopzet en aantal patiënten Een prospectieve cohortstudie van 400 ART-naïeve patiënten die zich bij aanvang van het ART-programma presenteren met minder dan 100 CD4-celtelling/ml zal worden gescreend op CRAG met behulp van LFA in serum en urine en gedurende één jaar worden gevolgd.

Studie-interventies De belangrijkste interventie van de studie zal cryptokokkenantigeen (CRAG)-screening zijn. Alle in aanmerking komende patiënten worden bij baseline gescreend met behulp van een LFA, een point-of-care (POC) dipstick-test, op serum en/of plasma en urine. Aliquots worden bewaard voor latere titering van CRAG-positieve monsters. Alle daaropvolgende behandelingen en patiëntbeheer zullen plaatsvinden volgens lokale richtlijnen en/of internationaal aanvaarde best practice-normen.

Daaropvolgend beheer Cryptokokkenantigeen-negatieve deelnemers: Alle CRAG-negatieve deelnemers zullen beginnen met ART zodra de counseling en pre-ART-work-up zijn voltooid binnen een geschatte tijd van 2 weken in overeenstemming met de huidige richtlijnen van het nationale aids-bestrijdingsprogramma van Kameroen. Er zullen geen verdere tussenkomsten zijn. De deelnemer wordt in de 2e en 4e week na de screening op de polikliniek gezien, daarna routinematig volgens het dagziekenhuisrooster en tot slot eens in de drie maanden tot een jaar na de screeningsdatum.

Cryptokokkenantigeen-positieve deelnemers: Alle CRAG-positieve deelnemers zullen een zorgvuldige symptoomscreening ondergaan (hoofdpijn/veranderde mentale toestand) en zullen worden gevraagd om toestemming te geven voor een LP voor CSF-analyse: als cryptokokkenmeningitis wordt gediagnosticeerd met Oost-Indische inkt en/of kweek, en de patiënt in aanmerking komt, kan de patiënt worden opgenomen in de klinische studie "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) en worden behandeld volgens het ACTA-protocol. Als een patiënt niet in aanmerking komt of weigert deel te nemen aan de ACTA-studie, wordt hij behandeld met een korte kuur amfotericine B (één week) in combinatie met oraal fluconazol 800 mg/dag gedurende twee weken, daarna 8 weken met fluconazol 40 mg/dag en 200 mg. /dag daarna.

Als LP negatief is voor cryptokokkenmeningitis (of LP geweigerd), zullen patiënten fluconazol 800 mg/dag gedurende 2 weken krijgen, daarna 400 mg/dag gedurende 8 weken en daarna 200 mg/dag (op basis van de huidige beste praktijk).

Patiënten beginnen met ART (op basis van efavirenz) 2-4 weken na het starten van de antischimmeltherapie, in overeenstemming met de huidige richtlijnen van het nationale aidsbestrijdingsprogramma van Kameroen. De follow-up duurt een jaar. Patiënten worden de eerste tien weken om de twee weken op de polikliniek gezien, daarna om de drie maanden. Tijdens de poliklinische bezoeken zullen deze, in geval van een opportunistische infectie, worden beheerd volgens de lokale huidige praktijk van het Dagziekenhuis. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen anticonceptie (bij voorkeur barrièremethoden) worden voorgesteld tijdens de periode van follow-up.