Pre-terapia antirretroviral (TAR) Cribado de antígeno criptocócico en el SIDA (PreCASA)

La meningitis criptocócica (CM) es una de las principales causas de muerte en pacientes con SIDA en gran parte del mundo en desarrollo, responsable de hasta 500 000 muertes cada año solo en el África subsahariana. La introducción de la terapia antirretroviral (TAR) ha reducido el número de casos de meningitis criptocócica en el mundo desarrollado. Desafortunadamente, en muchos entornos de bajos recursos, los pacientes continúan presentándose tarde a los programas de tratamiento de TAR con inmunosupresión avanzada, y muchos mueren de enfermedades relacionadas con el VIH en las semanas previas y meses posteriores al inicio del TAR. La meningitis criptocócica causa muchas de estas muertes y también es una carga pesada para los centros de salud. El tratamiento de la enfermedad sigue siendo inadecuado, con una mortalidad aguda de entre el 20 y el 50%, incluso con el mejor tratamiento actual.

Muchos de estos casos de meningitis criptocócica pueden prevenirse. Investigaciones recientes han demostrado que la detección rutinaria de infecciones subclínicas, mediante una prueba simple (antígeno criptocócico o CRAG) en pacientes que se presentan a programas de TAR, puede identificar qué pacientes están en riesgo de desarrollar meningitis criptocócica. Una vez identificados, estos pacientes podrían recibir un tratamiento "preventivo" oral seguro para evitar que desarrollen una forma grave de la enfermedad. Esta estrategia tiene muchas ventajas sobre la medida preventiva alternativa, llamada profilaxis primaria generalizada, que consiste en dar tratamiento preventivo a todos los pacientes infectados por el VIH con inmunodepresión profunda. Utilizando una estrategia de profilaxis primaria, se administra medicación a un gran número de pacientes, muchos de los cuales no la necesitan, y existen problemas de costo y desarrollo de farmacorresistencia e interacciones medicamentosas. En una estrategia dirigida, solo los pacientes que se benefician más del tratamiento recibirán medicación.

Los investigadores proponen estudiar la viabilidad y la eficacia de la detección CRAG y el tratamiento preventivo dirigido en pacientes que ingresan a los programas de tratamiento ART en Yaundé, Camerún, utilizando una prueba de tira reactiva (LFA) de formato de flujo lateral (LFA) recientemente aprobada y más fácil de usar. En el estudio planificado, se evaluará a 400 pacientes mediante la prueba CRAG antes de comenzar el TAR. Los pacientes con antígeno criptocócico positivo serán consentidos para una punción lumbar (PL) para análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) y, si se determina que tienen meningitis criptocócica, y son elegibles, serán aleatorizados e incluidos en el ensayo clínico complementario "Advancing Cryptococcal Tratamiento en África" ​​(ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] y tratados según el protocolo del estudio. Los pacientes con antígeno criptocócico positivo sin evidencia de enfermedad neurológica después de la punción lumbar, o que rechacen una PL diagnóstica, recibirán un ciclo decreciente de fluconazol. Los pacientes con antígeno criptocócico negativo no recibirán ningún tratamiento antimicótico adicional. Todos los pacientes examinados por CRAG comenzarán con TAR estándar de 2 a 4 semanas después de la selección y se les hará un seguimiento de hasta 1 año, según el estado del antígeno, para determinar si algún paciente desarrolla meningitis criptocócica clínica.

Objetivo general

- Implementar y evaluar la detección sistemática del antígeno criptocócico como una estrategia para reducir la morbilidad y mortalidad por meningoencefalitis criptocócica entre los pacientes infectados por el VIH que inician la terapia antirretroviral con menos de 100 recuentos de células CD4 en el Hospital de Día del Hospital Central de Yaundé en Camerún

Objetivos específicos

• Determinar la prevalencia de antigenemia criptocócica y/o antigenuria entre pacientes infectados por el VIH que presentan un recuento de células CD4 inferior a 100
• Determinar la prevalencia de la meningoencefalitis criptocócica confirmada por laboratorio entre los pacientes con CRAG positivo
• Determinar la incidencia de meningitis criptocócica recién diagnosticada y recidivante confirmada por laboratorio en el primer año después de comenzar el TAR en todos los pacientes evaluados.
• Determinar la mortalidad dentro del primer año de TAR entre los pacientes examinados para CRAG

Diseño del estudio y número de pacientes Un estudio de cohorte prospectivo de 400 pacientes sin tratamiento antirretroviral que se presentan al ingresar al programa de tratamiento antirretroviral con menos de 100 células CD4/ml serán examinados para CRAG utilizando LFA en suero y orina y se les hará un seguimiento durante un año.

Intervenciones del estudio La intervención principal del estudio será la detección del antígeno criptocócico (CRAG). Todos los pacientes elegibles serán evaluados al inicio mediante un LFA, una prueba de tira reactiva en el punto de atención (POC), en suero y/o plasma y orina. Las alícuotas se guardarán para la titulación posterior de muestras CRAG positivas. Todos los tratamientos posteriores y el manejo del paciente se realizarán de acuerdo con las pautas locales y/o los estándares de mejores prácticas aceptados internacionalmente.

Manejo posterior Participantes con antígeno criptocócico negativo: todos los participantes con CRAG negativo comenzarán el TAR una vez que se complete el asesoramiento y el estudio previo al TAR en un tiempo estimado de 2 semanas de acuerdo con las pautas actuales del Programa Nacional de Control del SIDA de Camerún. No habrá más intervenciones. El participante será atendido en la consulta externa la 2ª y 4ª semana después de la selección, luego de forma rutinaria según la lista del hospital de día y, finalmente, cada tres meses hasta un año después de la fecha de la selección.

Participantes con antígeno criptocócico positivo: Todos los participantes con CRAG positivo se someterán a un examen cuidadoso de los síntomas (dolor de cabeza/alteración del estado mental) y se les pedirá su consentimiento para una PL para el análisis del LCR: Si se diagnostica meningitis criptocócica mediante tinta china y/o cultivo, y el paciente es elegible, el paciente puede ser incluido en el ensayo clínico "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) y tratado de acuerdo con el protocolo ACTA. Si un paciente no es elegible o se niega a ser incluido en el ensayo ACTA, será tratado con anfotericina B de corta duración (una semana) combinada con fluconazol oral 800 mg/día durante dos semanas, luego 8 semanas de fluconazol 40 mg/día y 200 mg /día después.

Si la LP es negativa para la meningitis criptocócica (o la LP se rechaza), los pacientes recibirán 800 mg/día de fluconazol durante 2 semanas, luego 400 mg/día durante 8 semanas y luego 200 mg/día (según las mejores prácticas actuales).

Los pacientes comenzarán el TAR (basado en efavirenz) de 2 a 4 semanas después de comenzar la terapia antimicótica, de acuerdo con las pautas actuales del Programa Nacional de Control del SIDA de Camerún. El seguimiento será de un año. Los pacientes serán vistos en la clínica ambulatoria cada dos semanas durante las primeras diez semanas, luego en intervalos de tres meses. Durante las visitas ambulatorias, en caso de presentarse alguna infección oportunista, se manejarán de acuerdo a la práctica local vigente del Hospital de Día. A las mujeres en edad fértil se les propondrá la anticoncepción (preferiblemente métodos de barrera) durante el período de seguimiento.