Dépistage des antigènes cryptococciques avant la thérapie antirétrovirale (ART) dans le SIDA (PreCASA)

La méningite cryptococcique (MC) est l'une des principales causes de décès chez les patients atteints du SIDA dans la plupart des pays en développement, responsable de jusqu'à 500 000 décès chaque année rien qu'en Afrique subsaharienne. L'introduction de la thérapie antirétrovirale (ART) a réduit le nombre de cas de méningite cryptococcique dans le monde développé. Malheureusement, dans de nombreux contextes à faibles ressources, les patients continuent de se présenter tardivement aux programmes de traitement antirétroviral avec une immunosuppression avancée, et beaucoup meurent d'une maladie liée au VIH dans les semaines qui précèdent et les mois qui suivent le début du traitement antirétroviral. La méningite à cryptocoques est à l'origine d'un grand nombre de ces décès et constitue également un lourd fardeau pour les établissements de santé. Le traitement de la maladie reste insuffisant, avec une mortalité aiguë comprise entre 20 et 50 %, même avec les meilleurs traitements actuels.

Bon nombre de ces cas de méningite cryptococcique pourraient être évités. Des recherches récentes ont montré que le dépistage systématique des infections subcliniques, à l'aide d'un test simple (antigène cryptococcique ou CRAG) chez les patients se présentant aux programmes de PMA, peut identifier les patients à risque de développer une méningite cryptococcique. Une fois identifiés, ces patients pourraient alors bénéficier d'un traitement oral "préventif" sûr pour éviter qu'ils ne développent une forme sévère de la maladie. Cette stratégie présente de nombreux avantages par rapport à la mesure préventive alternative, appelée prophylaxie primaire généralisée, qui consiste à administrer un traitement préventif à tous les patients infectés par le VIH et profondément immunodéprimés. En utilisant une stratégie de prophylaxie primaire, un grand nombre de patients reçoivent des médicaments, dont beaucoup n'en ont pas besoin, et il y a des problèmes de coût et de développement de la résistance aux médicaments et des interactions médicamenteuses. Dans une stratégie ciblée, seuls les patients qui bénéficient le plus du traitement recevront des médicaments.

Les chercheurs proposent d'étudier la faisabilité et l'efficacité du dépistage du CRAG et du traitement préventif ciblé chez les patients entrant dans des programmes de traitement ART à Yaoundé, au Cameroun, à l'aide d'un test de bandelette réactive à flux latéral (LFA) nouvellement approuvé et plus facile à utiliser. Dans l'étude prévue, 400 patients seront dépistés à l'aide du test CRAG avant de commencer le TAR. Les patients avec un antigène cryptococcique positif seront acceptés pour une ponction lombaire (LP) pour analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) et, s'ils sont atteints de méningite cryptococcique et éligibles, ils seront randomisés et inclus dans l'essai clinique complémentaire "Advancing Cryptococcal Traitement en Afrique" (ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] et traité selon le protocole de l'étude. Les patients positifs à l'antigène cryptococcique sans signe de maladie neurologique après une ponction lombaire, ou qui refusent un diagnostic LP recevront un traitement décroissant de fluconazole. Les patients négatifs à l'antigène cryptococcique ne recevront aucun traitement antifongique supplémentaire. Tous les patients dépistés par le CRAG seront mis sous TAR standard 2 à 4 semaines après le dépistage et suivis jusqu'à 1 an, en fonction du statut antigénique, afin de déterminer si des patients développent une méningite cryptococcique clinique.

Objectif général

- Mettre en œuvre et évaluer le dépistage systématique des antigènes cryptococciques comme stratégie de réduction de la morbidité et de la mortalité par méningo-encéphalite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH débutant un traitement antirétroviral à moins de 100 CD4 à l'hôpital de jour de l'hôpital central de Yaoundé au Cameroun

Objectifs spécifiques

• Déterminer la prévalence de l'antigénémie cryptococcique et/ou de l'antigénurie chez les patients infectés par le VIH présentant un nombre de cellules CD4 inférieur à 100
• Déterminer la prévalence de la méningo-encéphalite cryptococcique confirmée en laboratoire chez les patients positifs au CRAG
• Déterminer l'incidence de la méningite cryptococcique nouvellement diagnostiquée et récidivante confirmée en laboratoire au cours de la première année suivant le début du TAR chez tous les patients dépistés.
• Déterminer la mortalité au cours de la première année de TAR parmi les patients dépistés pour le CRAG

Conception de l'étude et nombre de patients Une étude de cohorte prospective de 400 patients naïfs de TAR se présentant à l'entrée du programme de TAR avec moins de 100 numérations de cellules CD4/ml seront dépistés pour le CRAG en utilisant le LFA dans le sérum et l'urine et suivis pendant un an.

Interventions de l'étude L'intervention principale de l'étude sera le dépistage de l'antigène cryptococcique (CRAG). Tous les patients éligibles seront dépistés au départ à l'aide d'un LFA, d'un test de bandelette réactive au point de service (POC), sur le sérum et / ou le plasma et l'urine. Les aliquotes seront conservées pour un titrage ultérieur des échantillons positifs au CRAG. Tous les traitements ultérieurs et la prise en charge des patients seront conformes aux directives locales et/ou aux normes de bonnes pratiques acceptées au niveau international.

Prise en charge ultérieure Participants négatifs à l'antigène cryptococcique : tous les participants négatifs au CRAG commenceront le TAR une fois que le conseil et le bilan pré-TAR seront terminés dans un délai estimé à 2 semaines, conformément aux directives actuelles du programme national de lutte contre le sida au Cameroun. Il n'y aura plus d'interventions. Le participant sera vu à la clinique externe les 2e et 4e semaines suivant le dépistage, puis systématiquement selon la liste de l'hôpital de jour, et enfin, tous les trois mois jusqu'à un an après la date du dépistage.

Participants positifs à l'antigène cryptococcique : tous les participants positifs au CRAG subiront un dépistage minutieux des symptômes (maux de tête/altération de l'état mental) et il leur sera demandé de consentir à un LP pour l'analyse du LCR : si la méningite cryptococcique est diagnostiquée par l'encre de chine et/ou la culture, et les patients sont éligibles, le patient peut être inclus dans l'essai clinique "Advancing Cryptococcal Treatment in Africa" ​​(ACTA) et traité selon le protocole ACTA. Si un patient n'est pas éligible ou refuse d'être inclus dans l'essai ACTA, il sera traité avec de l'amphotéricine B de courte durée (une semaine) associée à du fluconazole oral 800 mg/jour pendant deux semaines, puis 8 semaines de fluconazole 40 mg/jour et 200 mg /jour ensuite.

Si LP est négatif pour la méningite cryptococcique (ou LP refusé), les patients recevront Fluconazole 800 mg/jour pendant 2 semaines puis 400 mg/jour pendant 8 semaines puis 200 mg/jour (selon les meilleures pratiques actuelles).

Les patients commenceront le TAR (à base d'éfavirenz) 2 à 4 semaines après le début du traitement antifongique, conformément aux directives actuelles du programme national de lutte contre le sida au Cameroun. Le suivi durera un an. Les patients seront vus à la clinique externe toutes les deux semaines pendant les dix premières semaines, puis tous les trois mois. Lors des visites ambulatoires, en cas de survenue d'une infection opportuniste, elles seront prises en charge selon les pratiques locales en vigueur à l'Hôpital de Jour. Les femmes en âge de procréer se verront proposer une contraception (méthodes barrières de préférence) pendant la période de suivi.