Terapia przedretrowirusowa (ART) Badania przesiewowe antygenu kryptokokowego w AIDS (PreCASA)

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (CM) jest główną przyczyną śmierci pacjentów z AIDS w większości krajów rozwijających się i odpowiada za do 500 000 zgonów rocznie w samej Afryce Subsaharyjskiej. Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej (ART) zmniejszyło liczbę przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych w krajach rozwiniętych. Niestety, w wielu środowiskach o niskich zasobach pacjenci nadal zgłaszają się późno na programy leczenia ART z zaawansowaną immunosupresją, a wielu umiera z powodu chorób związanych z HIV w tygodniach tuż przed rozpoczęciem i miesiącach po rozpoczęciu ART. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest przyczyną wielu z tych zgonów, a także stanowi duże obciążenie dla placówek służby zdrowia. Leczenie choroby pozostaje niewystarczające, a śmiertelność ostra wynosi od 20 do 50%, nawet przy najlepszym obecnie stosowanym leczeniu.

Wielu z tych przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych można zapobiec. Niedawne badania wykazały, że rutynowe badania przesiewowe pod kątem infekcji subklinicznej, przy użyciu prostego testu (antygen kryptokokowy lub CRAG) u pacjentów zgłaszających się do programów ART, mogą zidentyfikować pacjentów zagrożonych rozwojem kryptokokowego zapalenia opon mózgowych. Po zidentyfikowaniu tych pacjentów można następnie zastosować bezpieczne doustne leczenie „zapobiegawcze”, aby zapobiec rozwojowi ciężkiej postaci choroby. Strategia ta ma wiele zalet w stosunku do alternatywnego środka zapobiegawczego, zwanego uogólnioną profilaktyką pierwotną, która polega na leczeniu profilaktycznym wszystkich pacjentów zakażonych wirusem HIV z głębokim obniżeniem odporności. Stosując strategię profilaktyki pierwotnej, dużej liczbie pacjentów podaje się leki, z których wielu ich nie potrzebuje, i występują problemy związane z kosztami i rozwojem lekooporności oraz interakcjami między lekami. W ukierunkowanej strategii leki otrzymają tylko pacjenci, którzy odniosą największe korzyści z leczenia.

Badacze proponują zbadanie wykonalności i skuteczności badań przesiewowych CRAG i ukierunkowanego leczenia zapobiegawczego u pacjentów rozpoczynających programy leczenia ART w Yaoundé w Kamerunie przy użyciu nowo zatwierdzonego, łatwiejszego w użyciu testu paskowego formatu bocznego przepływu (LFA). W planowanym badaniu 400 pacjentów zostanie przebadanych testem CRAG przed rozpoczęciem ART. Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu kryptokokowego zostaną zatwierdzeni do nakłucia lędźwiowego (LP) w celu analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), a jeśli okaże się, że mają kryptokokowe zapalenie opon mózgowych i kwalifikują się, zostaną zrandomizowani i włączeni do uzupełniającego badania klinicznego „Advancing Cryptococcal Leczenie w Afryce” (ACTA) [ISRCTN45035509, ANRS12275] i leczenie zgodnie z protokołem badania. Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu kryptokokowego bez objawów choroby neurologicznej po nakłuciu lędźwiowym lub którzy odmówią diagnostycznego LP, otrzymają stopniowo zmniejszający się kurs flukonazolu. Pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu kryptokokowego nie otrzymają żadnej dodatkowej terapii przeciwgrzybiczej. Wszyscy pacjenci poddani badaniu przesiewowemu CRAG zostaną poddani standardowej ART 2 do 4 tygodni po badaniu przesiewowym i będą obserwowani przez okres do 1 roku, w zależności od statusu antygenowego, w celu ustalenia, czy u któregokolwiek z pacjentów rozwinie się kliniczne kryptokokowe zapalenie opon mózgowych.

Cel ogólny

- Wdrożenie i ocena systematycznych badań przesiewowych antygenów kryptokokowych jako strategii zmniejszania zachorowalności i śmiertelności na kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV rozpoczynających terapię antyretrowirusową przy liczbie komórek CD4 poniżej 100 w Szpitalu Dziennym Centralnego Szpitala w Yaoundé w Kamerunie

Konkretne cele

• Określenie częstości występowania antygenemii kryptokokowej i/lub antygenurii wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV z liczbą komórek CD4 poniżej 100
• Określenie częstości występowania potwierdzonego laboratoryjnie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wśród pacjentów, u których stwierdzono CRAG
• Aby określić częstość występowania nowo rozpoznanego i nawracającego, potwierdzonego laboratoryjnie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w pierwszym roku po rozpoczęciu ART u wszystkich badanych pacjentów.
• Określenie śmiertelności w ciągu pierwszego roku ART wśród pacjentów poddanych skriningowi w kierunku CRAG

Projekt badania i liczba pacjentów Prospektywne badanie kohortowe z udziałem 400 pacjentów nieleczonych wcześniej ART, u których na początku programu ART liczba komórek CD4 była mniejsza niż 100/ml, zostanie przebadanych w kierunku CRAG przy użyciu LFA w surowicy i moczu i będzie obserwowanych przez rok.

Interwencje w ramach badania Główną interwencją w ramach badania będzie badanie przesiewowe antygenu kryptokokowego (CRAG). Wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu na początku badania za pomocą LFA, testu paskowego w punkcie opieki (POC), w surowicy i/lub osoczu oraz w moczu. Porcje zostaną zapisane do późniejszego miareczkowania próbek CRAG-dodatnich. Wszystkie kolejne zabiegi i opieka nad pacjentem będą zgodne z lokalnymi wytycznymi i/lub międzynarodowymi standardami najlepszych praktyk.

Późniejsze postępowanie Uczestnicy z ujemnym wynikiem antygenu kryptokokowego: wszyscy uczestnicy z ujemnym wynikiem badania CRAG rozpoczną ART po zakończeniu poradnictwa i wstępnej oceny ART w przewidywanym czasie 2 tygodni, zgodnie z aktualnymi wytycznymi krajowego programu zwalczania AIDS w Kamerunie. Więcej interwencji nie będzie. Uczestnik będzie przyjmowany w poradni w 2. i 4. tygodniu po skriningu, następnie rutynowo według dziennego grafiku szpitalnego, a na końcu co trzy miesiące do roku od daty screeningu.

Uczestnicy z dodatnim wynikiem antygenu kryptokokowego: Wszyscy uczestnicy z dodatnim wynikiem CRAG zostaną poddani starannemu badaniu objawów (ból głowy/zmieniony stan psychiczny) i zostaną poproszeni o zgodę na badanie LP w celu analizy płynu mózgowo-rdzeniowego: Jeśli kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zostanie zdiagnozowane za pomocą indyjskiego tuszu i/lub posiewu oraz pacjent kwalifikuje się, pacjent może zostać włączony do badania klinicznego „Advancing Cryptococcal Treatment in Africa” (ACTA) i leczony zgodnie z protokołem ACTA. Jeśli pacjent nie kwalifikuje się lub odmawia włączenia do badania ACTA, zostanie poddany krótkotrwałej terapii amfoterycyną B (jeden tydzień) w połączeniu z doustnym flukonazolem w dawce 800 mg/dobę przez dwa tygodnie, a następnie przez 8 tygodni flukonazolem w dawce 40 mg/dobę i 200 mg /dzień później.

Jeśli LP jest ujemne w kierunku kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (lub odmówiono podania LP), pacjenci będą otrzymywać flukonazol w dawce 800 mg/dobę przez 2 tygodnie, następnie 400 mg/dobę przez 8 tygodni, a następnie 200 mg/dobę (w oparciu o aktualne najlepsze praktyki).

Pacjenci rozpoczną ART (opartą na efawirenzu) 2-4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia przeciwgrzybiczego, zgodnie z aktualnymi wytycznymi krajowego programu zwalczania AIDS w Kamerunie. Obserwacja potrwa rok. Przez pierwsze dziesięć tygodni pacjenci będą przyjmowani do poradni co dwa tygodnie, a następnie co trzy miesiące. Podczas wizyt ambulatoryjnych, w przypadku wystąpienia infekcji oportunistycznych, będą oni leczeni zgodnie z lokalną aktualną praktyką Szpitala Dziennego. Kobietom w wieku rozrodczym zostanie zaproponowana antykoncepcja (najlepiej mechaniczne) w okresie obserwacji.