Effekt på migrenefrekvens av kombinert antioksidantterapi: MIGRANT-studien. (MIGRANT)

Sammendrag:

Migrene rammer 15 % av vest-australiere og er en ledende årsak til lidelse og funksjonshemming i samfunnet vårt. Forskning tyder på at betennelse i hjernens belegg (hjernehinne) ved nervecellebetennelse og frigjøring av "frie radikaler", er en årsak til migrene. N-acetylcystein, vitamin E og vitamin C er kraftige antioksidanter (frie radikaler) som reduserer hjernebetennelse og nerveaktivitet. Det er derfor mulig at disse antioksidantene kan redusere antallet og alvorlighetsgraden av migrene. Vi vil studere 90 forsøkspersoner for å se om en kombinasjon av N-acetylcystein 600 mg, Vitamin E 250 IE og vitamin C 500 mg (NEC) tatt to ganger daglig i 3 måneder, vil redusere migreneanfall. Denne trygge vitaminbaserte behandlingen har aldri blitt studert, og hvis den er effektiv, vil den spille en viktig rolle i forebygging av migrene.

Fordi migrene er en kompleks nevro-vaskulær-inflammatorisk lidelse med en "kaskade" av trinn, er det mange potensielle mål for medikamentprofylakse. Forskning fremhever viktigheten av nevrobetennelse i hjernen mediert av Calcitonin Gen-relatert peptid (CGRP) og Substans P (SP), og oksygen og nitrogen frie radikaler (FRS) (f. nitrogenoksid [NO]) i patogenesen av migrene. Økte nivåer av NO og CGRP ble funnet hos migrenepasienter med venøs hals og NO produserer cerebral vasodilatasjon, som er et nøkkeltrinn i generering av migrene. Videre aktiverer FRS trigeminus-cervical nucleus (TCN) som er hovedsenteret for nociseptiv (smerte) sensibilisering ved hodepine - Sumatriptan blokkerer denne prosessen og står for noe av dens anti-migreneeffekt.

Antioksidanter som N-acetylcystein (NAc), vitamin C (askorbinsyre) (VitC) og vitamin E (alfa-tokoferol) (VitE) er potente FRS-'scavengers', noe som betyr at de kan brukes til å forhindre migrene. To små ikke-randomiserte studier antydet at antioksidanter reduserte migrenefrekvens og funksjonshemming. I likhet med sumatriptan, reduserer NAc aktivering av TCN ved NO, også nevrobetennelse ved hjernesykdommer som Parkinsons sykdom. VitC og VitE reduserte NO-nivåer hos mus og VitC forsterket de nevro-hemmende effektene av gamma-aminosmørsyre i sentralnervesystemet. Denne mekanismen kan tenkes å avbryte "spredning av kortikal aktivering", som er det første trinnet i migrenekaskaden.

Migrenepasienter har økt risiko for å utvikle en analog nevro-inflammatorisk lidelse, Complex Regional Pain Syndrome (CRPS); økte plasmanivåer av SP, CGRP og FRS ble funnet hos pasienter med disse tilstandene. CRPS reagerer på behandling med NAc og VitC. En meta-analyse fant at kombinert (men ikke enkeltmiddel) antioksidantterapi (CAT) var trygg og effektiv i behandling av kronisk pankreatitt, en inflammatorisk smertelidelse som ligner både CRPS og migrene.

Vi har tidligere foreslått at migrene betraktes som en form for 'CRPS av hjernen' som derfor (som CRPS) også kan reagere på CAT. Litteraturgjennomgang bekreftet at denne teorien ennå ikke har blitt utforsket. Vi vil derfor teste hypotesen om at administrering to ganger daglig av en kombinasjon av NAC 600 mg, VitE 250 IE og VitC 500 mg (NEC) i 12 uker, vil redusere migrenefrekvensen betydelig. Hvis det er bevist effektivt, vil NEC være en rimelig, tilgjengelig og trygg behandling for å håndtere byrden med migrene i det vestlige australske samfunnet

Eksperimentell hypotese To ganger daglig administrering av NEC (NAc 600 mg, VitE 250 IE og VitC 500 mg) i 12 uker reduserer migrenefrekvensen signifikant hos pasienter som opplever to til åtte migrene per måned, sammenlignet med en placebokontrollgruppe.

Metoder: Studiedesign er basert på retningslinjer for kliniske studier av migrene fra International Headache Society (IHS) 2013. Det vil være en klinisk-pragmatisk, proof-of-concept-undersøkelse.

Studiedesign: Prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med to parallelle grupper.

Emner: Menn og kvinner fra 18 til 65 år.

Rekruttering: Bekvemmelighetsutvalg av migrenepasienter som besøker allmennpraksisklinikker, nevrologiske klinikker knyttet til UNDA Sydney og smerteklinikker (Joondalup Health Campus); via Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA og Fremantle Hospital Research Foundations nettsteder, og avisannonsering, etter behov.

NB: Forsøkspersoner stabilisert på ett migreneforebyggende legemiddel ble ikke ekskludert fra studien, fordi opphør og utvasking av medikamenter ville hindre rekruttering og retensjon og reflekterer ikke "virkelig" klinisk praksis.

Effektberegning Populasjonen for en tilstrekkelig drevet RCT ble beregnet fra data fra lignende studier innen migreneforebygging (30-35). Det er anslått at 60 % av forsøkspersonene i den aktive studiegruppen og 30 % i placebokontrollgruppen vil rapportere et "positivt resultat" (≥ 30 % reduksjon i hodepinefrekvens, fra baseline). Med 80 % kraft og p

Antall emner: 84 emner totalt, 42 i hver studiegruppe. Aktiv studiegruppe (n=42) og placebokontrollgruppe (n=42).

Randomisering og blinding: Datamaskinrandomisering av forsøkspersoner vil være i "blokker" på 10, i henhold til retningslinjene for IHS migreneforsøk. Forsøkspersoner, forskere og dataanalytikere vil bli blindet. En farmasøyt vil dispensere aktive (NEC) og falske utprøvingsmedisiner og føre journaler.

Studievarighet: 16 uker (112 dager, eller fire måneder) totalt; fire ukers baseline-studiefase (for stabilisering og baseline-målinger); 12 ukers aktiv studiefase. Oppstart: 1. januar 2016. Ferdig: 1. januar 2017.

Studer logistikk og flyt:

• Etikkgodkjenning.
• Reklame.
• Serierekruttering av fag.
• Informert samtykke innhentet.
• Studieopptaksintervju med en forsker.
• Forsøkspersonene har en papirhodepinedagbok som de må fullføre minimum fem dager per uke i 16 uker av studien; bør ikke ta mer enn 5 minutter per dag.
• Fire ukers baseline studie fase, baseline resultater mål.
• Etter baseline-fasen ble forsøkspersoner stratifisert til å ha < 3 ≥ migrene per måned, i henhold til IHS-retningslinjene.
• Datamaskinrandomisering innenfor disse lagene i 'blokker' på 10, i henhold til IHS 2013.
• Randomisert til aktive (NEC) eller placebokontrollerte (sham) studiegrupper.
• De må ta enten verum eller placebotablett to ganger daglig i 12 uker.
• 12 ukers aktiv studiefase starter.
• Daglige oppføringer i hodepinedagbok.
• Kontroll- og samsvarsbesøk eller telefonkontakt hver 4. uke.
• Studieavslutning ansikt til ansikt intervju i slutten av uke 12.
• Samle dagbøker og gjenværende prøvemedisiner.
• Data samlet av blindet forsker.
• Statistisk analyse utført av uavhengig statistiker.
• Data oppbevares på et sikkert sted i fem år.

Datainnsamling og analyse: Hodepinedagbok er basert på; Hodepinedagbokforebyggende terapier, versjon 4, IHS-retningslinjer for kontrollerte studier av legemidler mot migrene, 2011. Hodepinedagbok må fylles ut i minst fem dager hver uke under grunnlinjen og den aktive studiefasen. Studiemedisiner må inntas på minst fem dager hver uke under den aktive studiefasen.

Intention-to-treat-analyse: data fra frafall og delstudier vil bli analysert og rapportert.

Statistisk analyse: Analyse av en uavhengig, blindet biostatistiker fra UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, ved å bruke SAS® versjon 9.2 statistisk programvare (Cary NC, USA) og Excel-regneark 2007™ (Redmond WA, USA) statistiske pakker. Analyse av utfall vil bli utført på intention-to-behandle populasjonen. Noen post hoc-analyser av data kan utføres. Signifikansnivå: s

Datasett: Demografiske, kliniske, utfallsdata. Beskrivende data: Frekvenser, prosenter (kategoriske data); midler, standardavvik, konfidensintervaller (kontinuerlige data).

Komparativ dataanalyse: Students t-test for kontinuerlige data; Chi square test for kategoriske data; konfidensintervaller; lineær eller logistisk regresjon.

Forskningsteam: MBBS honours student fra UNDA; forskningssykepleier; forskning akademikere; klinikere; statistiker; farmasøyt; sekretærstøtte.

Utstyr: Papirhodepinedagbok; NEC og falske legemiddelkapsler sammensatt av et apotek; datamaskiner; konsulentplass; telefon og nettside tilgang; sikker database.

Referanser oppgis på forespørsel.