Effect op migrainefrequentie van gecombineerde antioxidanttherapie: de MIGRANT-studie. (MIGRANT)

Overzicht:

Migraine treft 15% van de West-Australiërs en is een belangrijke oorzaak van lijden en invaliditeit in onze gemeenschap. Onderzoek suggereert dat ontsteking van de hersenvliezen (hersenvliezen) door ontsteking van zenuwcellen en het vrijkomen van 'vrije radicalen' een oorzaak is van migraine. N-acetylcysteïne, vitamine E en vitamine C zijn krachtige antioxidanten (vrije radicalenvangers) die hersenontsteking en zenuwactiviteit verminderen. Het is daarom mogelijk dat deze antioxidanten het aantal en de ernst van migraine kunnen verminderen. We zullen 90 proefpersonen bestuderen om te zien of een combinatie van N-acetylcysteïne 600 mg, vitamine E 250 IE en vitamine C 500 mg (NEC), tweemaal daags ingenomen gedurende 3 maanden, migraineaanvallen zal verminderen. Deze veilige op vitamines gebaseerde therapie is nooit onderzocht en zal, indien effectief, een belangrijke rol spelen bij de preventie van migraine.

Omdat migraine een complexe neurovasculair-inflammatoire aandoening is met een 'cascade' van stappen, zijn er veel potentiële doelwitten voor medicamenteuze profylaxe. Onderzoek benadrukt het belang van neuro-ontsteking van de hersenen gemedieerd door calcitonine-gengerelateerde peptide (CGRP) en substantie P (SP), en zuurstof- en stikstofvrije radicalensoorten (FRS) (bijv. stikstofmonoxide [NO]) in de pathogenese van migraine. Verhoogde niveaus van NO en CGRP werden gevonden bij patiënten met jugulaire veneuze bloedmigraine en NO veroorzaakt cerebrale vasodilatatie, wat een belangrijke stap is bij het genereren van migraine. Bovendien activeert FRS de trigeminus-cervicale kern (TCN), het belangrijkste centrum van nociceptieve (pijn)sensibilisatie bij hoofdpijn. Sumatriptan blokkeert dit proces en verklaart een deel van het antimigraine-effect.

Anti-oxidanten zoals N-acetylcysteïne (NAc), vitamine C (ascorbinezuur) (VitC) en vitamine E (alfa-tocoferol) (VitE) zijn krachtige FRS-'scavengers', wat betekent dat ze kunnen worden gebruikt om migraine te voorkomen. Twee kleine niet-gerandomiseerde onderzoeken suggereerden dat antioxidanten de frequentie van migraine en invaliditeit verminderden. Net als sumatriptan vermindert NAc de activering van de TCN door NO, ook neuro-ontsteking bij hersenaandoeningen zoals de ziekte van Parkinson. VitC en VitE verlaagden NO-niveaus bij muizen en VitC versterkte de neuro-remmende effecten van gamma-aminoboterzuur in het centrale zenuwstelsel. Dit mechanisme zou mogelijk de 'verspreiding van corticale activering' kunnen onderbreken, wat de eerste stap is in de cascade van migraine.

Migrainepatiënten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een analoge neuro-inflammatoire aandoening, Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS); verhoogde plasmaspiegels van SP, CGRP en FRS werden gevonden bij patiënten met deze aandoeningen. CRPS reageert op behandeling met NAc en VitC. Uit een meta-analyse bleek dat gecombineerde (maar niet enkelvoudige) antioxidanttherapie (CAT) veilig en effectief was bij de behandeling van chronische pancreatitis, een inflammatoire pijnstoornis vergelijkbaar met zowel CRPS als migraine.

We stelden eerder voor om migraine te beschouwen als een vorm van 'CRPS van de hersenen' die daarom (net als CRPS) mogelijk ook reageert op CAT. Literatuuronderzoek bevestigde dat deze theorie nog niet is onderzocht. We zullen daarom de hypothese testen dat tweemaal daagse toediening van een combinatie van NAC 600 mg, VitE 250 IE en VitC 500 mg (NEC) gedurende 12 weken de migrainefrequentie aanzienlijk zal verminderen. Indien bewezen effectief, zal NEC een goedkope, toegankelijke en veilige behandeling zijn voor het beheersen van de last van migraine in de West-Australische gemeenschap

Experimentele hypothese Tweemaal daagse toediening van NEC (NAc 600 mg, VitE 250 IE en VitC 500 mg) gedurende 12 weken vermindert significant de frequentie van migraine bij patiënten die twee tot acht migraines per maand ervaren, in vergelijking met een placebo-controlegroep.

Methoden: De onderzoeksopzet is gebaseerd op de richtlijnen voor klinische onderzoeken naar migraine van de International Headache Society (IHS) 2013. Het wordt een klinisch-pragmatisch, proof-of-concept onderzoek.

Onderzoeksopzet: Prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met twee parallelle groepen.

Onderwerpen: mannen en vrouwen van 18 tot 65 jaar.

Werving: Gemakssteekproef van migrainepatiënten die huisartsklinieken, neurologieklinieken verbonden aan UNDA Sydney en pijnklinieken (Joondalup Health Campus) bezoeken; via de websites van Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA en Fremantle Hospital Research Foundation en advertenties in kranten, zoals vereist.

NB: Proefpersonen die gestabiliseerd waren op één medicijn voor de preventie van migraine werden niet uitgesloten van het onderzoek, omdat stopzetting en uitspoeling van medicijnen rekrutering en retentie zou belemmeren en geen weerspiegeling is van de 'real-life' klinische praktijk.

Powerberekening De populatie voor een RCT met voldoende power werd berekend op basis van gegevens van vergelijkbare onderzoeken naar migrainepreventie (30-35). Geschat wordt dat 60% van de proefpersonen in de actieve onderzoeksgroep en 30% in de placebo-controlegroep een 'positief resultaat' zullen rapporteren (≥ 30% vermindering van hoofdpijnfrequentie, vanaf baseline). Met 80% vermogen en p

Aantal proefpersonen: 84 proefpersonen in totaal, 42 in elke studiegroep. Actieve studiegroep (n=42) en placebo-controlegroep (n=42).

Randomisatie en blindering: computerrandomisatie van proefpersonen vindt plaats in 'blokken' van 10, volgens de richtlijnen van de IHS-studie over migraine. Proefpersonen, onderzoekers en data-analisten worden verblind. Een apotheker zal actieve (NEC) en schijnproefgeneesmiddelen afgeven en de administratie bijhouden.

Studieduur: 16 weken (112 dagen of vier maanden) in totaal; vier weken basislijnonderzoeksfase (voor stabilisatie en basislijnmetingen); 12 weken actieve studiefase. Start: 1 januari 2016. Einddatum: 1 januari 2017.

Studie logistiek en flow:

• Ethische goedkeuring.
• Reclame.
• Seriële rekrutering van proefpersonen.
• Geïnformeerde toestemming verkregen.
• Studie-inschrijvingsgesprek met een onderzoeker.
• Proefpersonen voorzien van een papieren hoofdpijndagboek dat ze gedurende 16 weken van het onderzoek minimaal vijf dagen per week moeten invullen; mag niet langer dan 5 minuten per dag duren.
• Vier weken baseline studiefase, baseline uitkomstmaten.
• Na de basislijnfase werden de proefpersonen gestratificeerd als < 3 ≥ migraine per maand, volgens de IHS-richtlijnen.
• Computerrandomisatie binnen deze lagen in 'blokken' van 10, volgens IHS 2013.
• Gerandomiseerd naar actieve (NEC) of placebogecontroleerde (sham) studiegroepen.
• Ze moeten gedurende 12 weken tweemaal per dag verum- of placebo-tabletten innemen.
• De actieve studiefase van 12 weken begint.
• Dagelijkse aantekeningen in hoofdpijndagboek.
• Controle- en compliancebezoeken of telefonisch contact om de 4 weken.
• Studiebeëindiging persoonlijk gesprek eind week 12.
• Verzamel dagboeken en overgebleven proefmedicijnen.
• Gegevens verzameld door geblindeerde onderzoeker.
• Statistische analyse uitgevoerd door onafhankelijke statisticus.
• Gegevens worden vijf jaar op een veilige locatie bewaard.

Gegevensverzameling en -analyse: Hoofdpijndagboek is gebaseerd op; Hoofdpijn dagboek-preventieve therapieën, versies 4, IHS-richtlijnen voor gecontroleerde geneesmiddelenonderzoeken bij migraine, 2011. Het hoofdpijndagboek moet gedurende ten minste vijf dagen per week worden ingevuld tijdens de baselinefase en de actieve studiefase. Studiegeneesmiddelen moeten tijdens de actieve studiefase op ten minste vijf dagen per week worden gebruikt.

Intention-to-treat-analyse: gegevens van drop-outs en gedeeltelijke afrondingen van studies worden geanalyseerd en gerapporteerd.

Statistische analyse: Analyse door een onafhankelijke, geblindeerde biostatisticus van de UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, met behulp van SAS® versie 9.2 statistische software (Cary NC, VS) en Excel spreadsheet 2007™ (Redmond WA, VS) statistische pakketten. Analyse van de resultaten zal worden uitgevoerd op de intention-to-treat-populatie. Er kan enige post-hocanalyse van gegevens worden uitgevoerd. Significantieniveau: p

Gegevenssets: demografische, klinische, uitkomstgegevens. Beschrijvende gegevens: Frequenties, percentages (categorische gegevens); gemiddelden, standaarddeviaties, betrouwbaarheidsintervallen (continue gegevens).

Vergelijkende data-analyse: Student's t-toets voor continue data; Chi-kwadraattoets voor categorische gegevens; betrouwbaarheidsintervallen; lineaire of logistische regressie.

Onderzoeksteam: MBBS eert student van UNDA; onderzoeksverpleegkundige; onderzoeksacademici; clinici; statisticus; apotheker; secretariële ondersteuning.

Uitrusting: papieren hoofdpijndagboek; NEC en nepmedicijncapsules samengesteld door een apotheek; computers; adviesruimte; toegang tot telefoon en website; beveiligde database.

Referenties beschikbaar op aanvraag.