Effetto sulla frequenza dell'emicrania della terapia antiossidante combinata: lo studio MIGRANT. (MIGRANT)

Riepilogo:

L'emicrania colpisce il 15% degli australiani occidentali ed è una delle principali cause di sofferenza e disabilità nella nostra comunità. La ricerca suggerisce che l'infiammazione delle coperture del cervello (meningi) dovuta all'infiammazione delle cellule nervose e al rilascio di "radicali liberi" è una causa dell'emicrania. N-acetilcisteina, vitamina E e vitamina C sono potenti antiossidanti (scavenger di radicali liberi) che riducono l'infiammazione cerebrale e l'attività nervosa. È quindi possibile che questi antiossidanti possano ridurre il numero e la gravità delle emicranie. Studieremo 90 soggetti per vedere se una combinazione di N-acetilcisteina 600 mg, vitamina E 250 UI e vitamina C 500 mg (NEC) assunta due volte al giorno per 3 mesi, ridurrà gli attacchi di emicrania. Questa sicura terapia a base di vitamine non è mai stata studiata e, se efficace, svolgerà un ruolo importante nella prevenzione dell'emicrania.

Poiché l'emicrania è un disturbo neuro-vascolare-infiammatorio complesso con una "cascata" di fasi, ci sono molti potenziali bersagli per la profilassi farmacologica. La ricerca evidenzia l'importanza della neuroinfiammazione cerebrale mediata dal peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e dalla sostanza P (SP) e dalle specie di radicali liberi dell'ossigeno e dell'azoto (FRS) (es. ossido nitrico [NO]) nella patogenesi dell'emicrania. Livelli aumentati di NO e CGRP sono stati trovati negli emicranici del sangue venoso giugulare e l'NO produce vasodilatazione cerebrale, che è un passaggio chiave nella generazione dell'emicrania. Inoltre, gli FRS attivano il nucleo trigemino-cervicale (TCN) che è il principale centro di sensibilizzazione nocicettiva (dolore) nelle cefalee: il sumatriptan blocca questo processo spiegando parte del suo effetto antiemicranico.

Gli antiossidanti come N-acetilcisteina (NAc), vitamina C (acido ascorbico) (VitC) e vitamina E (alfa-tocoferolo) (VitE) sono potenti "spazzini" della FRS, il che significa che potrebbero essere usati per prevenire l'emicrania. Due piccoli studi non randomizzati hanno suggerito che gli antiossidanti riducono la frequenza e la disabilità dell'emicrania. Come il sumatriptan, il NAc riduce l'attivazione del TCN da parte dell'NO, anche la neuroinfiammazione nei disturbi cerebrali come il morbo di Parkinson. VitC e VitE hanno ridotto i livelli di NO nei topi e VitC ha potenziato gli effetti neuro-inibitori dell'acido gamma amino butirrico nel sistema nervoso centrale. Questo meccanismo potrebbe plausibilmente interrompere la "diffusione dell'attivazione corticale" che è il primo passo nella cascata dell'emicrania.

Gli emicranici hanno un aumentato rischio di sviluppare un analogo disturbo neuroinfiammatorio, la sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS); aumentati livelli plasmatici di SP, CGRP e FRS sono stati riscontrati in pazienti con queste condizioni. CRPS risponde al trattamento con NAc e VitC. Una meta-analisi ha rilevato che la terapia antiossidante (CAT) combinata (ma non a singolo agente) era sicura ed efficace nel trattamento della pancreatite cronica, un disturbo del dolore infiammatorio simile sia alla CRPS che all'emicrania.

In precedenza abbiamo proposto di considerare l'emicrania una forma di "CRPS del cervello" che quindi (come la CRPS) può anche rispondere alla CAT. La revisione della letteratura ha confermato che questa teoria non è stata ancora esplorata. Verificheremo quindi l'ipotesi che la somministrazione due volte al giorno di una combinazione di NAC 600 mg, VitE 250 UI e VitC 500 mg (NEC) per 12 settimane ridurrà significativamente la frequenza dell'emicrania. Se dimostrato efficace, NEC sarà un trattamento economico, accessibile e sicuro per gestire il peso dell'emicrania nella comunità dell'Australia occidentale

Ipotesi sperimentale La somministrazione due volte al giorno di NEC (NAc 600 mg, VitE 250 UI e VitC 500 mg) per 12 settimane riduce significativamente la frequenza dell'emicrania nei pazienti che soffrono di 2-8 emicranie al mese, rispetto a un gruppo di controllo con placebo.

Metodi: il disegno dello studio si basa sulle linee guida per gli studi clinici sull'emicrania dell'International Headache Society (IHS) 2013. Sarà un'indagine clinicamente pragmatica, proof-of-concept.

Disegno dello studio: studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due gruppi paralleli.

Soggetti: Maschi e femmine dai 18 ai 65 anni di età.

Reclutamento: campione di convenienza di pazienti con emicrania che frequentano cliniche di medicina generale, cliniche neurologiche collegate a UNDA Sydney e cliniche del dolore (Joondalup Health Campus); tramite i siti Web Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA e Fremantle Hospital Research Foundation e pubblicità sui giornali, come richiesto.

NB: I soggetti stabilizzati con un farmaco per la prevenzione dell'emicrania non sono stati esclusi dallo studio, perché la cessazione e l'interruzione dei farmaci ostacolerebbe il reclutamento e il mantenimento e non riflette la pratica clinica della "vita reale".

Calcolo della potenza La popolazione per un RCT con potenza adeguata è stata calcolata dai dati di studi simili sulla prevenzione dell'emicrania (30-35). Si stima che il 60% dei soggetti nel gruppo di studio attivo e il 30% nel gruppo di controllo con placebo riporteranno un "esito positivo" (riduzione ≥ 30% della frequenza del mal di testa, rispetto al basale). Con l'80% di potenza e p

Numero di soggetti: 84 soggetti in totale, 42 in ciascun gruppo di studio. Gruppo di studio attivo (n=42) e gruppo di controllo con placebo (n=42).

Randomizzazione e accecamento: la randomizzazione al computer dei soggetti avverrà in "blocchi" di 10, secondo le linee guida della sperimentazione sull'emicrania IHS. Soggetti, ricercatori e analisti di dati saranno accecati. Un farmacista distribuirà farmaci attivi (NEC) e fittizi e conserverà i registri.

Durata dello studio: 16 settimane (112 giorni o quattro mesi) in totale; quattro settimane di fase di studio al basale (per la stabilizzazione e le misurazioni al basale); Fase di studio attivo di 12 settimane. Inizio: 1 gennaio 2016. Fine: 1 gennaio 2017.

Logistica e flusso di studio:

• Approvazione etica.
• Pubblicità.
• Reclutamento seriale di soggetti.
• Consenso informato ottenuto.
• Colloquio di iscrizione allo studio con un ricercatore.
• Soggetti dotati di un diario cartaceo del mal di testa che devono completare un minimo di cinque giorni alla settimana per 16 settimane dello studio; non dovrebbe richiedere più di 5 minuti al giorno.
• Fase di studio di base di quattro settimane, misure dei risultati di base.
• Dopo la fase basale, i soggetti stratificati avevano < 3 ≥ emicranie al mese, secondo le linee guida IHS.
• Randomizzazione computerizzata all'interno di questi strati in "blocchi" di 10, come da IHS 2013.
• Randomizzati in gruppi di studio attivi (NEC) o controllati con placebo (sham).
• Dovranno assumere la compressa di verum o placebo due volte al giorno per 12 settimane.
• Inizia la fase di studio attivo di 12 settimane.
• Voci giornaliere nel diario del mal di testa.
• Visite di controllo e conformità o contatto telefonico ogni 4 settimane.
• Intervista faccia a faccia di conclusione dello studio alla fine della settimana 12.
• Raccogli i diari e gli avanzi di farmaci sperimentali.
• Dati raccolti da un ricercatore cieco.
• Analisi statistica eseguita da statistico indipendente.
• Dati conservati in un luogo sicuro per cinque anni.

Raccolta e analisi dei dati: il diario della cefalea si basa su; Terapie di prevenzione del diario della cefalea, versioni 4, linee guida IHS per studi controllati di farmaci nell'emicrania, 2011. Il diario della cefalea deve essere completato per almeno cinque giorni alla settimana durante le fasi di base e dello studio attivo. I farmaci in studio devono essere consumati almeno cinque giorni alla settimana durante la fase attiva dello studio.

Analisi dell'intenzione di trattare: i dati relativi a abbandoni e completamenti parziali dello studio saranno analizzati e riportati.

Analisi statistica: analisi eseguita da un biostatistico indipendente e in cieco dell'Istituto di ricerca sulla salute della UNDA School of Medicine, Fremantle WA, utilizzando il software statistico SAS® versione 9.2 (Cary NC, USA) e i pacchetti statistici Excel spreadsheet 2007™ (Redmond WA, USA). L'analisi dei risultati sarà eseguita sulla popolazione intent-to-treat. È possibile eseguire alcune analisi post hoc dei dati. Livello di significatività: p

Set di dati: dati demografici, clinici, sugli esiti. Dati descrittivi: Frequenze, percentuali (dati categorici); medie, deviazioni standard, intervalli di confidenza (dati continui).

Analisi comparativa dei dati: test t di Student per dati continui; Test del chi quadro per dati categorici; intervalli di confidenza; regressione lineare o logistica.

Gruppo di ricerca: MBBS onora lo studente dell'UNDA; infermiere ricercatore; ricercatori accademici; medici; statistico; farmacista; supporto di segreteria.

Attrezzatura: Diario cartaceo del mal di testa; NEC e capsule di farmaci fittizi composti da una farmacia; computer; spazio di consulenza; telefono e accesso al sito web; banca dati sicura.

Referenze disponibili su richiesta.