Efeito na frequência da enxaqueca da terapia antioxidante combinada: o estudo MIGRANT. (MIGRANT)

Resumo:

A enxaqueca afeta 15% dos australianos ocidentais e é uma das principais causas de sofrimento e incapacidade em nossa comunidade. A pesquisa sugere que a inflamação das coberturas do cérebro (meninges) pela inflamação das células nervosas e pela liberação de "radicais livres" é uma das causas da enxaqueca. N-acetilcisteína, vitamina E e vitamina C são poderosos antioxidantes (eliminadores de radicais livres) que reduzem a inflamação cerebral e a atividade nervosa. Portanto, é possível que esses antioxidantes possam reduzir o número e a gravidade das enxaquecas. Estudaremos 90 indivíduos para ver se uma combinação de N-acetilcisteína 600 mg, Vitamina E 250 UI e vitamina C 500 mg (NEC), tomada duas vezes ao dia durante 3 meses, reduzirá as crises de enxaqueca. Esta terapia segura à base de vitaminas nunca foi estudada e, se eficaz, desempenhará um papel importante na prevenção da enxaqueca.

Como a enxaqueca é um distúrbio inflamatório neurovascular complexo com uma "cascata" de etapas, existem muitos alvos potenciais para a profilaxia medicamentosa. A pesquisa destaca a importância da neuroinflamação cerebral mediada pelo Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP) e Substância P (SP), e espécies de radicais livres de oxigênio e nitrogênio (FRS) (por exemplo, óxido nítrico [NO]) na patogênese da enxaqueca. Níveis aumentados de NO e CGRP foram encontrados nos migranosos com sangue venoso jugular e o NO produz vasodilatação cerebral, que é um passo fundamental na geração da enxaqueca. Além disso, o FRS ativa o núcleo trigêmeo-cervical (TCN), que é o principal centro de sensibilização nociceptiva (dor) nas dores de cabeça - o sumatriptano bloqueia esse processo, sendo responsável por parte de seu efeito antienxaqueca.

Anti-oxidantes como N-acetilcisteína (NAc), vitamina C (ácido ascórbico) (VitC) e vitamina E (alfa-tocoferol) (VitE) são potentes "eliminadores" de FRS, o que significa que podem ser usados ​​para prevenir a enxaqueca. Dois pequenos estudos não randomizados sugeriram que os antioxidantes reduziram a frequência e a incapacidade da enxaqueca. Como o sumatriptano, o NAc reduz a ativação do TCN pelo NO, também a neuroinflamação em distúrbios cerebrais como a doença de Parkinson. VitC e VitE reduziram os níveis de NO em camundongos e VitC aumentou os efeitos neuroinibitórios do ácido gama-aminobutírico no sistema nervoso central.

Enxaquecosos têm um risco aumentado de desenvolver um distúrbio neuroinflamatório análogo, Síndrome de Dor Regional Complexa (SDRC); níveis plasmáticos aumentados de SP, CGRP e FRS foram encontrados em pacientes com essas condições. CRPS responde ao tratamento com NAc e VitC. Uma meta-análise descobriu que a terapia antioxidante (CAT) combinada (mas não como agente único) era segura e eficaz no tratamento da pancreatite crônica, um distúrbio inflamatório da dor semelhante à CRPS e à enxaqueca.

Anteriormente, propusemos que a enxaqueca fosse considerada uma forma de 'CRPS do cérebro' que, portanto (como CRPS) também pode responder ao CAT. A revisão da literatura confirmou que essa teoria ainda não foi explorada. Portanto, testaremos a hipótese de que a administração duas vezes ao dia de uma combinação de NAC 600 mg, VitE 250 UI e VitC 500 mg (NEC) por 12 semanas reduzirá significativamente a frequência da enxaqueca. Se comprovadamente eficaz, a NEC será um tratamento barato, acessível e seguro para controlar o fardo da enxaqueca na comunidade da Austrália Ocidental

Hipótese experimental A administração duas vezes ao dia de NEC (NAc 600 mg, VitE 250 UI e VitC 500 mg) por 12 semanas reduz significativamente a frequência da enxaqueca em pacientes que apresentam de duas a oito enxaquecas por mês, em comparação com um grupo de controle placebo.

Métodos: O desenho do estudo é baseado nas diretrizes para ensaios clínicos de enxaqueca da International Headache Society (IHS) 2013. Será uma investigação clinicamente pragmática e de prova de conceito.

Desenho do estudo: Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com dois grupos paralelos.

Sujeitos: Homens e mulheres de 18 a 65 anos de idade.

Recrutamento: amostra de conveniência de pacientes com enxaqueca atendidos em clínicas de clínica geral, clínicas de neurologia vinculadas à UNDA Sydney e clínicas de dor (Joondalup Health Campus); através dos sites Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA e Fremantle Hospital Research Foundation e anúncios em jornais, conforme necessário.

NB: Os indivíduos estabilizados com um medicamento de prevenção da enxaqueca não foram excluídos do estudo, porque a interrupção e lavagem dos medicamentos dificultaria o recrutamento e a retenção e não reflete a prática clínica da 'vida real'.

Cálculo de poder A população para um RCT com poder adequado foi calculada a partir de dados de estudos semelhantes na prevenção da enxaqueca (30-35). Estima-se que 60% dos indivíduos no grupo de estudo ativo e 30% no grupo placebo-controle relatarão um 'resultado positivo' (≥ 30% de redução na frequência de cefaléia, desde o início). Com 80% de potência e p

Número de sujeitos: 84 sujeitos no total, 42 em cada grupo de estudo. Grupo de estudo ativo (n=42) e grupo placebo-controle (n=42).

Randomização e ocultação: A randomização computadorizada dos indivíduos será em 'blocos' de 10, de acordo com as diretrizes do ensaio de enxaqueca do IHS. Sujeitos, pesquisadores e analistas de dados serão cegos. Um farmacêutico dispensará medicamentos ativos (NEC) e simulados e manterá registros.

Duração do estudo: 16 semanas (112 dias ou quatro meses) no total; fase de estudo de linha de base de quatro semanas (para estabilização e medições de linha de base); 12 semanas de fase de estudo ativo. Início: 1º de janeiro de 2016. Término: 1º de janeiro de 2017.

Estude logística e fluxo:

• Aprovação ética.
• Publicidade.
• Recrutamento em série de sujeitos.
• Consentimento informado obtido.
• Entrevista de inscrição no estudo com um pesquisador.
• Os indivíduos receberam um diário de dor de cabeça em papel que eles devem preencher no mínimo cinco dias por semana durante 16 semanas do estudo; não deve demorar mais de 5 minutos por dia.
• Fase de estudo de linha de base de quatro semanas, medidas de resultados de linha de base.
• Após a fase inicial, os indivíduos foram estratificados como tendo < 3 ≥ enxaquecas por mês, de acordo com as diretrizes do IHS.
• Randomização por computador dentro desses estratos em 'blocos' de 10, conforme IHS 2013.
• Randomizado para grupos de estudo ativos (NEC) ou controlados por placebo (simulação).
• Eles precisarão tomar um comprimido de verum ou placebo duas vezes ao dia por 12 semanas.
• A fase de estudo ativo de 12 semanas começa.
• Entradas diárias no diário de dor de cabeça.
• Visitas de controle e compliance ou contato telefônico a cada 4 semanas.
• Entrevista face a face de encerramento do estudo no final da semana 12.
• Colete diários e sobras de medicamentos experimentais.
• Dados coletados por pesquisador cego.
• Análise estatística realizada por estatístico independente.
• Dados retidos em local seguro por cinco anos.

Coleta e análise de dados: O diário de dor de cabeça é baseado em; Terapias preventivas diárias para cefaléia, versões 4, diretrizes da IHS para ensaios controlados de medicamentos para enxaqueca, 2011. O diário da dor de cabeça deve ser preenchido por pelo menos cinco dias por semana durante a linha de base e as fases de estudo ativo. Os medicamentos do estudo devem ser consumidos em pelo menos cinco dias por semana durante a fase ativa do estudo.

Análise de intenção de tratar: os dados de desistências e conclusões parciais do estudo serão analisados ​​e relatados.

Análise estatística: Análise por um bioestatístico independente e cego do UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, usando o software estatístico SAS® versão 9.2 (Cary NC, EUA) e planilhas Excel 2007™ (Redmond WA, EUA). A análise dos resultados será realizada na população com intenção de tratar. Algumas análises post hoc dos dados podem ser realizadas. Nível de significância: p

Conjuntos de dados: Dados demográficos, clínicos e de resultados. Dados descritivos: Frequências, porcentagens (dados categóricos); médias, desvios padrão, intervalos de confiança (dados contínuos).

Análise comparativa de dados: Teste t de Student para dados contínuos; teste qui quadrado para dados categóricos; intervalos de confiança; regressão linear ou logística.

Equipe de pesquisa: MBBS homenageia aluno da UNDA; enfermeira pesquisadora; acadêmicos de pesquisa; clínicos; estatístico; farmacêutico; apoio secretarial.

Equipamento: Diário de dor de cabeça em papel; NEC e cápsulas de medicamentos simulados manipulados por farmácia; computadores; espaço de consultoria; acesso por telefone e site; banco de dados seguro.

Referências disponíveis mediante solicitação.