Effekt på migränfrekvensen av kombinerad antioxidantterapi: MIGRANT-studien. (MIGRANT)

Sammanfattning:

Migrän drabbar 15 % av västra australiensare och är en ledande orsak till lidande och funktionshinder i vårt samhälle. Forskning tyder på att inflammation i hjärnans hölje (hjärnhinnorna) genom nervcellsinflammation och frisättning av "fria radikaler", är en orsak till migrän. N-acetylcystein, vitamin E och vitamin C är kraftfulla antioxidanter (rensare av fria radikaler) som minskar hjärninflammation och nervaktivitet. Det är därför möjligt att dessa antioxidanter kan minska antalet och svårighetsgraden av migrän. Vi kommer att studera 90 försökspersoner för att se om en kombination av N-acetylcystein 600 mg, vitamin E 250 IE och vitamin C 500 mg (NEC) som tas två gånger dagligen i 3 månader, kommer att minska migränanfall. Denna säkra vitaminbaserade terapi har aldrig studerats och om den är effektiv kommer den att spela en viktig roll för att förebygga migrän.

Eftersom migrän är en komplex neuro-vaskulär-inflammatorisk sjukdom med en "kaskad" av steg, finns det många potentiella mål för läkemedelsprofylax. Forskning framhäver vikten av neuroinflammation i hjärnan som förmedlas av Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) och Substance P (SP), och syre- och kvävefria radikaler (FRS) (t. kväveoxid [NO]) i patogenesen av migrän. Ökade nivåer av NO och CGRP hittades hos migränpatienter i halsvenen och NO producerar cerebral vasodilatation, vilket är ett nyckelsteg i genereringen av migrän. Dessutom aktiverar FRS den trigeminus-cervikala kärnan (TCN) som är huvudcentrumet för nociceptiv (smärta) sensibilisering vid huvudvärk - Sumatriptan blockerar denna process och står för en del av dess anti-migräneffekt.

Antioxidanter som N-acetylcystein (NAc), vitamin C (askorbinsyra) (VitC) och vitamin E (alfa-tokoferol) (VitE) är potenta FRS "rensare", vilket innebär att de kan användas för att förhindra migrän. Två små icke-randomiserade studier antydde att antioxidanter minskade migränfrekvensen och handikapp. Liksom sumatriptan minskar NAc aktiveringen av TCN genom NO, även neuroinflammation vid hjärnsjukdomar som Parkinsons sjukdom. VitC och VitE reducerade NO-nivåer hos möss och VitC förstärkte de neurohämmande effekterna av gammaaminosmörsyra i centrala nervsystemet. Denna mekanism kan tänkas avbryta "spridning av kortikal aktivering", vilket är det första steget i migränkaskaden.

Migränpatienter har en ökad risk att utveckla en analog neuroinflammatorisk sjukdom, Complex Regional Pain Syndrome (CRPS); ökade plasmanivåer av SP, CGRP och FRS hittades hos patienter med dessa tillstånd. CRPS svarar på behandling med NAc och VitC. En metaanalys fann att kombinerad (men inte enstaka medel) antioxidantterapi (CAT) var säker och effektiv vid behandling av kronisk pankreatit, en inflammatorisk smärtsjukdom som liknar både CRPS och migrän.

Vi föreslog tidigare att migrän betraktas som en form av "CRPS i hjärnan" som därför (liksom CRPS) också kan svara på CAT. Litteraturgenomgång bekräftade att denna teori ännu inte har utforskats. Vi kommer därför att testa hypotesen att administrering två gånger dagligen av en kombination av NAC 600 mg, VitE 250 IE och VitC 500 mg (NEC) under 12 veckor, avsevärt kommer att minska migränfrekvensen. Om det visar sig vara effektivt kommer NEC att vara en billig, tillgänglig och säker behandling för att hantera migränbördan i det västra australiensiska samhället

Experimentell hypotes Administrering två gånger dagligen av NEC (NAc 600 mg, VitE 250 IE och VitC 500 mg) under 12 veckor minskar signifikant migränfrekvensen hos patienter som upplever två till åtta migrän per månad, jämfört med en placebokontrollgrupp.

Metoder: Studiedesign baseras på riktlinjer för kliniska prövningar av migrän från International Headache Society (IHS) 2013. Det kommer att bli en kliniskt-pragmatisk, proof-of-concept-undersökning.

Försöksdesign: Prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med två parallella grupper.

Ämnen: Manar och kvinnor från 18 till 65 år.

Rekrytering: Praktiskt urval av migränpatienter som besöker allmänpraktikkliniker, neurologikliniker kopplade till UNDA Sydney och smärtkliniker (Joondalup Health Campus); via Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA och Fremantle Hospital Research Foundations webbplatser och tidningsannonsering, efter behov.

Obs: Försökspersoner som stabiliserats på ett läkemedel mot migrän uteslöts inte från studien, eftersom upphörande och utsköljning av läkemedel skulle hindra rekrytering och retention och inte speglar "verklig" klinisk praxis.

Effektberäkning Populationen för en tillräckligt driven RCT beräknades från data från liknande studier inom migränprevention (30-35). Det uppskattas att 60 % av försökspersonerna i den aktiva studiegruppen och 30 % i placebokontrollgruppen kommer att rapportera ett "positivt resultat" (≥ 30 % minskning av huvudvärkfrekvensen, från baslinjen). Med 80 % effekt och sid

Antal ämnen: 84 ämnen totalt, 42 i varje studiegrupp. Aktiv studiegrupp (n=42) och placebokontrollgrupp (n=42).

Randomisering och blindning: Datorrandomisering av försökspersoner kommer att ske i "block" om 10, enligt IHS riktlinjer för migränstudier. Försökspersoner, forskare och dataanalytiker kommer att förblindas. En farmaceut kommer att dispensera aktiva (NEC) och skenläkemedel och föra register.

Studielängd: 16 veckor (112 dagar eller fyra månader) totalt; fyra veckors baslinjestudiefas (för stabilisering och baslinjemätningar); 12 veckors aktiv studiefas. Start: 1 januari 2016. Slutdatum: 1 januari 2017.

Studera logistik och flöde:

• Etikgodkännande.
• Reklam.
• Serierekrytering av ämnen.
• Informerat samtycke erhållits.
• Studieinskrivningsintervju med en forskare.
• Försökspersonerna förses med en huvudvärksdagbok på papper som de måste fylla i minst fem dagar per vecka under 16 veckor av studien; bör inte ta mer än 5 minuter per dag.
• Fyra veckors baslinjestudiefas, baslinjeresultatmått.
• Efter baslinjefasen stratifierades försökspersoner med < 3 ≥ migrän per månad, enligt IHS riktlinjer.
• Datorrandomisering inom dessa strata i "block" om 10, enligt IHS 2013.
• Randomiserad till aktiva (NEC) eller placebokontrollerade (sken) studiegrupper.
• De kommer att behöva ta antingen verum eller placebotablett två gånger dagligen i 12 veckor.
• 12 veckors aktiv studiefas börjar.
• Dagliga anteckningar i huvudvärksdagbok.
• Kontroll- och efterlevnadsbesök eller telefonkontakt var 4:e vecka.
• Studieavslutning ansikte mot ansikte intervju i slutet av vecka 12.
• Samla dagböcker och överblivna testdroger.
• Data sammanställd av blinda forskare.
• Statistisk analys utförd av oberoende statistiker.
• Data lagras på en säker plats i fem år.

Datainsamling och analys: Huvudvärksdagbok baseras på; Huvudvärksdagboksförebyggande behandlingar, version 4, IHS-riktlinjer för kontrollerade prövningar av läkemedel mot migrän, 2011. Huvudvärksdagbok måste fyllas i under minst fem dagar varje vecka under baslinjen och den aktiva studiefasen. Studieläkemedel måste konsumeras minst fem dagar varje vecka under den aktiva studiefasen.

Intention-to-treat-analys: data från avhopp och partiella studier kommer att analyseras och rapporteras.

Statistisk analys: Analys av en oberoende, förblindad biostatistiker från UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, med hjälp av statistisk programvara SAS® version 9.2 (Cary NC, USA) och Excel-kalkylblad 2007™ (Redmond WA, USA). Analys av utfall kommer att utföras på populationen avsedd att behandla. Viss post hoc-analys av data kan utföras. Signifikansnivå: sid

Datauppsättningar: Demografiska, kliniska, resultatdata. Beskrivande data: Frekvenser, procentsatser (kategoriska data); medelvärden, standardavvikelser, konfidensintervall (kontinuerliga data).

Jämförande dataanalys: Students t-test för kontinuerliga data; Chi square test för kategoriska data; konfidensintervall; linjär eller logistisk regression.

Forskargrupp: MBBS hedersstudent från UNDA; forskningssjuksköterska; forskningsakademiker; läkare; statistiker; apotekare; sekreterarstöd.

Utrustning: Huvudvärksdagbok av papper; NEC och skenläkemedelskapslar sammansatta av ett apotek; datorer; konsultutrymme; telefon- och webbåtkomst; säker databas.

Referenser finns tillgängliga på begäran.