Auswirkung einer kombinierten Antioxidans-Therapie auf die Migränehäufigkeit: Die MIGRANT-Studie. (MIGRANT)

Zusammenfassung:

Migräne betrifft 15 % der Westaustralier und ist eine der Hauptursachen für Leiden und Behinderungen in unserer Gemeinschaft. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine Entzündung der Hirnhaut (Meninge) durch eine Entzündung der Nervenzellen und die Freisetzung von "freien Radikalen" eine Ursache für Migräne ist. N-Acetylcystein, Vitamin E und Vitamin C sind starke Antioxidantien (Fänger freier Radikale), die Gehirnentzündungen und Nervenaktivität reduzieren. Es ist daher möglich, dass diese Antioxidantien die Anzahl und Schwere von Migräne reduzieren. Wir werden 90 Probanden untersuchen, um zu sehen, ob eine Kombination aus N-Acetylcystein 600 mg, Vitamin E 250 IE und Vitamin C 500 mg (NEC), die zweimal täglich über 3 Monate eingenommen wird, Migräneattacken reduziert. Diese sichere Therapie auf Vitaminbasis wurde noch nie untersucht und wird, wenn sie wirksam ist, eine wichtige Rolle bei der Migräneprävention spielen.

Da Migräne eine komplexe neurovaskuläre entzündliche Erkrankung mit einer „Kaskade“ von Schritten ist, gibt es viele potenzielle Angriffspunkte für eine medikamentöse Prophylaxe. Die Forschung hebt die Bedeutung der Neuroentzündung des Gehirns hervor, die durch Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) und Substanz P (SP) sowie Sauerstoff- und Stickstoffradikale (FRS) (z. Stickstoffmonoxid [NO]) in der Pathogenese der Migräne. Erhöhte NO- und CGRP-Spiegel wurden in Jugularvenenblut-Migränepatienten gefunden, und NO erzeugt eine zerebrale Vasodilatation, die ein Schlüsselschritt bei der Entstehung von Migräne ist. Darüber hinaus aktivieren FRS den Trigeminus-Cervikal-Nucleus (TCN), der das Hauptzentrum der nozizeptiven (Schmerz-)Sensibilisierung bei Kopfschmerzen darstellt. Sumatriptan blockiert diesen Prozess, was einen Teil seiner Anti-Migräne-Wirkung ausmacht.

Antioxidantien wie N-Acetylcystein (NAc), Vitamin C (Ascorbinsäure) (VitC) und Vitamin E (Alpha-Tocopherol) (VitE) sind starke FRS-„Fänger“, was bedeutet, dass sie zur Vorbeugung von Migräne eingesetzt werden könnten. Zwei kleine, nicht randomisierte Studien deuteten darauf hin, dass Antioxidantien die Häufigkeit von Migräne und Behinderungen reduzierten. Wie Sumatriptan reduziert NAc die Aktivierung des TCN durch NO, auch die Neuroentzündung bei Hirnerkrankungen wie der Parkinson-Krankheit. VitC und VitE reduzierten die NO-Spiegel bei Mäusen und VitC verstärkte die neurohemmenden Wirkungen von Gamma-Aminobuttersäure im zentralen Nervensystem. Dieser Mechanismus könnte möglicherweise die „sich ausbreitende kortikale Aktivierung“ unterbrechen, die der erste Schritt in der Migränekaskade ist.

Migränepatienten haben ein erhöhtes Risiko, eine analoge neuroinflammatorische Erkrankung, das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS), zu entwickeln; Bei Patienten mit diesen Erkrankungen wurden erhöhte Plasmaspiegel von SP, CGRP und FRS gefunden. CRPS spricht auf die Behandlung mit NAc und VitC an. Eine Metaanalyse ergab, dass die kombinierte (aber nicht die Einzelwirkstoff-) Antioxidantientherapie (CAT) sicher und wirksam bei der Behandlung von chronischer Pankreatitis ist, einer entzündlichen Schmerzerkrankung, die sowohl CRPS als auch Migräne ähnelt.

Wir haben zuvor vorgeschlagen, Migräne als eine Form von „CRPS des Gehirns“ zu betrachten, das daher (wie CRPS) auch auf CAT ansprechen kann. Die Literaturrecherche bestätigte, dass diese Theorie noch nicht erforscht wurde. Wir werden daher die Hypothese testen, dass die zweimal tägliche Verabreichung einer Kombination aus NAC 600 mg, VitE 250 IE und VitC 500 mg (NEC) über 12 Wochen die Migränehäufigkeit signifikant reduziert. Wenn sich NEC als wirksam erwiesen hat, wird es eine kostengünstige, zugängliche und sichere Behandlung zur Bewältigung der Belastung durch Migräne in der westaustralischen Gemeinschaft sein

Experimentelle Hypothese Die zweimal tägliche Verabreichung von NEC (NAc 600 mg, VitE 250 IE und VitC 500 mg) über 12 Wochen reduziert die Migränehäufigkeit bei Patienten, die zwei bis acht Migräneanfälle pro Monat haben, im Vergleich zu einer Placebo-Kontrollgruppe signifikant.

Methoden: Das Studiendesign basiert auf den Richtlinien für klinische Migränestudien der International Headache Society (IHS) 2013. Es wird eine klinisch-pragmatische Proof-of-Concept-Untersuchung sein.

Studiendesign: Prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit zwei Parallelgruppen.

Probanden: Männer und Frauen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Rekrutierung: Bedarfsstichprobe von Migränepatienten, die allgemeine Praxiskliniken, neurologische Kliniken, die mit UNDA Sydney verbunden sind, und Schmerzkliniken (Joondalup Health Campus) besuchen; über die Websites von Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA und der Fremantle Hospital Research Foundation sowie Zeitungsanzeigen, falls erforderlich.

NB: Probanden, die mit einem Medikament zur Migräneprävention stabilisiert wurden, wurden nicht von der Studie ausgeschlossen, da das Absetzen und Auswaschen von Medikamenten die Rekrutierung und Beibehaltung behindern würde und nicht die klinische Praxis des „wirklichen Lebens“ widerspiegelt.

Power-Berechnung Die Population für eine RCT mit angemessener Power wurde aus Daten ähnlicher Studien zur Migräneprävention berechnet (30-35). Es wird geschätzt, dass 60 % der Patienten in der aktiven Studiengruppe und 30 % in der Placebo-Kontrollgruppe ein „positives Ergebnis“ melden (≥ 30 % Verringerung der Kopfschmerzhäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert). Mit 80% Leistung und p

Anzahl der Probanden: 84 Probanden insgesamt, 42 in jeder Studiengruppe. Aktive Studiengruppe (n=42) und Placebo-Kontrollgruppe (n=42).

Randomisierung und Verblindung: Die Computer-Randomisierung der Probanden erfolgt gemäß den IHS-Leitlinien für Migränestudien in 10er-Blöcken. Probanden, Forscher und Datenanalysten werden geblendet. Ein Apotheker gibt aktive (NEC) und Scheinversuchsmedikamente ab und führt Aufzeichnungen.

Studiendauer: 16 Wochen (112 Tage oder vier Monate) insgesamt; vierwöchige Baseline-Studienphase (für Stabilisierung und Baseline-Messungen); 12 Wochen aktive Studienphase. Beginn: 1. Januar 2016. Fertigstellung: 1. Januar 2017.

Studienlogistik und Ablauf:

• Ethik-Zulassung.
• Werbung.
• Serielle Rekrutierung von Probanden.
• Einverständniserklärung eingeholt.
• Studieneinschreibungsgespräch mit einem Forscher.
• Probanden, denen ein Kopfschmerztagebuch in Papierform zur Verfügung gestellt wird, das sie während 16 Wochen der Studie an mindestens fünf Tagen pro Woche führen müssen; sollte nicht länger als 5 Minuten pro Tag dauern.
• Vierwöchige Baseline-Studienphase, Baseline-Ergebnismessungen.
• Nach der Baseline-Phase wurden die Probanden gemäß den IHS-Richtlinien als mit < 3 ≥ Migräne pro Monat stratifiziert.
• Computer-Randomisierung innerhalb dieser Schichten in „Blöcken“ von 10 gemäß IHS 2013.
• Zu aktiven (NEC) oder placebokontrollierten (Schein) Studiengruppen randomisiert.
• Sie müssen 12 Wochen lang zweimal täglich entweder eine Verum- oder eine Placebo-Tablette einnehmen.
• 12-wöchige aktive Studienphase beginnt.
• Tägliche Einträge im Kopfschmerztagebuch.
• Kontroll- und Compliance-Besuche oder telefonischer Kontakt alle 4 Wochen.
• Studienabbruch persönliches Gespräch am Ende der 12. Woche.
• Sammeln Sie Tagebücher und übrig gebliebene Versuchsmedikamente.
• Daten, die von verblindeten Forschern zusammengestellt wurden.
• Statistische Analyse durchgeführt von einem unabhängigen Statistiker.
• Daten werden fünf Jahre lang an einem sicheren Ort aufbewahrt.

Datenerhebung und -analyse: Kopfschmerztagebuch basiert auf; Headache Diary-Preventive Therapies, Version 4, IHS-Richtlinien für kontrollierte Arzneimittelstudien bei Migräne, 2011. Das Kopfschmerztagebuch muss während der Baseline- und der aktiven Studienphase an mindestens fünf Tagen pro Woche geführt werden. Während der aktiven Studienphase müssen die Studienmedikamente an mindestens fünf Tagen pro Woche eingenommen werden.

Intention-to-treat-Analyse: Daten von Studienabbrechern und teilweisen Studienabschlüssen werden analysiert und gemeldet.

Statistische Analyse: Analyse durch einen unabhängigen, verblindeten Biostatistiker des UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, unter Verwendung der statistischen Software SAS® Version 9.2 (Cary NC, USA) und der Statistikpakete Excel Spreadsheet 2007™ (Redmond WA, USA). Die Analyse der Ergebnisse wird an der Intention-to-Treat-Population durchgeführt. Einige Post-hoc-Analysen von Daten können durchgeführt werden. Signifikanzniveau: p

Datensätze: Demografische, klinische, Ergebnisdaten. Deskriptive Daten: Häufigkeiten, Prozentsätze (kategoriale Daten); Mittelwerte, Standardabweichungen, Konfidenzintervalle (kontinuierliche Daten).

Vergleichende Datenanalyse: Student's t-Test für kontinuierliche Daten; Chi-Quadrat-Test für kategoriale Daten; Vertrauensintervalle; lineare oder logistische Regression.

Forschungsteam: MBBS ehrt Student von UNDA; Forschungskrankenschwester; Forschungswissenschaftler; Kliniker; Statistiker; Apotheker; Sekretariatsunterstützung.

Ausstattung: Kopfschmerztagebuch aus Papier; Kapseln von NEC und Scheinmedikamenten, die von einer Apotheke hergestellt werden; Computers; Beratungsraum; Telefon- und Website-Zugang; sichere Datenbank.

Referenzen auf Anfrage verfügbar.