Účinek kombinované antioxidační terapie na frekvenci migrény: Studie MIGRANT. (MIGRANT)

Souhrn:

Migréna postihuje 15 % obyvatel Západní Austrálie a je hlavní příčinou utrpení a invalidity v naší komunitě. Výzkum naznačuje, že zánět mozkových obalů (meningů) zánětem nervových buněk a uvolňováním „volných radikálů“ je příčinou migrény. N-acetylcystein, vitamín E a vitamín C jsou silné antioxidanty (lapače volných radikálů), které snižují zánět mozku a nervovou aktivitu. Je tedy možné, že tyto antioxidanty mohou snížit počet a závažnost migrén. Budeme studovat 90 subjektů, abychom zjistili, zda kombinace N-acetylcysteinu 600 mg, vitaminu E 250 IU a vitaminu C 500 mg (NEC), užívaných dvakrát denně po dobu 3 měsíců, sníží záchvaty migrény. Tato bezpečná terapie na bázi vitamínů nebyla nikdy studována a pokud bude účinná, bude hrát důležitou roli v prevenci migrény.

Protože migréna je komplexní neurovaskulární zánětlivá porucha s „kaskádou“ kroků, existuje mnoho potenciálních cílů pro lékovou profylaxi. Výzkum zdůrazňuje důležitost mozkového neurozánětu zprostředkovaného peptidem souvisejícím s genem kalcitoninu (CGRP) a látkou P (SP) a druhy volných radikálů kyslíku a dusíku (FRS) (např. oxid dusnatý [NO]) v patogenezi migrény. Zvýšené hladiny NO a CGRP byly nalezeny u migreniků z jugulární žilní krve a NO způsobuje cerebrální vazodilataci, což je klíčový krok při vzniku migrény. Kromě toho FRS aktivují trigeminálně-cervikální jádro (TCN), které je hlavním centrem nociceptivní (bolestivé) senzibilizace při bolestech hlavy – sumatriptan tento proces blokuje, což má za následek část jeho antimigrenózního účinku.

Antioxidanty, jako je N-acetylcystein (NAc), vitamín C (kyselina askorbová) (VitC) a vitamín E (alfa-tokoferol) (VitE) jsou účinnými „scavengery“ FRS, což znamená, že by mohly být použity k prevenci migrény. Dvě malé nerandomizované studie naznačily, že antioxidanty snižují frekvenci migrén a invaliditu. Stejně jako sumatriptan snižuje NAc aktivaci TCN NO, také neurozánět při poruchách mozku, jako je Parkinsonova choroba. VitC a VitE snížily hladiny NO u myší a VitC zvýšily neuroinhibiční účinky kyseliny gama-aminomáselné v centrálním nervovém systému – tento mechanismus by mohl pravděpodobně přerušit „šířící se kortikální aktivaci“, která je prvním krokem v kaskádě migrény.

Migréni mají zvýšené riziko rozvoje analogické neurozánětlivé poruchy, syndromu komplexní regionální bolesti (CRPS); u pacientů s těmito stavy byly zjištěny zvýšené plazmatické hladiny SP, CGRP a FRS. CRPS reaguje na léčbu NAc a VitC. Metaanalýza zjistila, že kombinovaná (ale ne jednočinná) antioxidační terapie (CAT) byla bezpečná a účinná při léčbě chronické pankreatitidy, zánětlivé bolestivé poruchy podobné jak CRPS, tak migréně.

Již dříve jsme navrhli, aby byla migréna považována za formu „CRPS mozku“, která proto (jako CRPS) může také reagovat na CAT. Literární přehled potvrdil, že tato teorie ještě nebyla prozkoumána. Budeme proto testovat hypotézu, že podávání kombinace NAC 600 mg, VitE 250 IU a VitC 500 mg (NEC) dvakrát denně po dobu 12 týdnů významně sníží frekvenci migrén. Pokud se NEC prokáže jako účinný, bude levnou, dostupnou a bezpečnou léčbou pro zvládání zátěže migrény v komunitě Západní Austrálie.

Experimentální hypotéza Podávání NEC dvakrát denně (NAc 600 mg, VitE 250 IU a VitC 500 mg) po dobu 12 týdnů významně snižuje frekvenci migrén u pacientů, kteří prodělají dvě až osm migrén za měsíc, ve srovnání s kontrolní skupinou s placebem.

Metody: Design studie je založen na pokynech pro klinické studie migrény Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy (IHS) 2013. Půjde o klinicko-pragmatický výzkum prokazující koncepci.

Uspořádání studie: Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se dvěma paralelními skupinami.

Subjekty: Muži a ženy od 18 do 65 let.

Nábor: Vzorek pacientů s migrénou navštěvujících praktické kliniky, neurologické kliniky spojené s UNDA Sydney a kliniky bolesti (Joondalup Health Campus); prostřednictvím webových stránek Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA a Fremantle Hospital Research Foundation a novinové reklamy podle potřeby.

Pozn.: Subjekty stabilizované na jednom léku na prevenci migrény nebyly ze studie vyloučeny, protože vysazení a vymývání léků by bránilo náboru a udržení a neodráží „skutečnou“ klinickou praxi.

Výpočet výkonu Populace pro RCT s adekvátním výkonem byla vypočtena z údajů podobných studií v prevenci migrény (30-35). Odhaduje se, že 60 % subjektů v aktivní studijní skupině a 30 % ve skupině s placebem bude hlásit „pozitivní výsledek“ (≥ 30% snížení frekvence bolesti hlavy oproti výchozí hodnotě). S 80% výkonem a p

Počet subjektů: celkem 84 subjektů, 42 v každé studijní skupině. Aktivní studijní skupina (n=42) a placebo-kontrolní skupina (n=42).

Randomizace a zaslepení: Počítačová randomizace subjektů bude v „blocích“ po 10, podle pokynů IHS pro studii migrény. Subjekty, výzkumníci a analytici dat budou zaslepeni. Lékárník bude vydávat aktivní (NEC) a falešné zkušební léky a vést záznamy.

Délka studie: celkem 16 týdnů (112 dní nebo čtyři měsíce); čtyřtýdenní fáze základní studie (pro stabilizaci a základní měření); 12 týdnů aktivní studijní fáze. Nástup: 1. ledna 2016. Ukončení: 1. ledna 2017.

Studujte logistiku a tok:

• Etické schválení.
• Reklamní.
• Sériový nábor předmětů.
• Získaný informovaný souhlas.
• Pohovor k zápisu do studia s výzkumníkem.
• Subjektům byl poskytnut papírový deník bolesti hlavy, který musí vyplnit minimálně pět dní v týdnu po dobu 16 týdnů studie; by nemělo trvat déle než 5 minut denně.
• Čtyřtýdenní fáze základní studie, měření výchozích výsledků.
• Po základní fázi se subjekty stratifikovaly jako osoby s < 3 ≥ migrénami za měsíc, podle pokynů IHS.
• Počítačová randomizace v rámci těchto vrstev v „blocích“ po 10, podle IHS 2013.
• Randomizováno do aktivních (NEC) nebo placebem kontrolovaných (sham) studijních skupin.
• Budou muset užívat buď verum nebo placebo tabletu dvakrát denně po dobu 12 týdnů.
• Začíná 12týdenní fáze aktivního studia.
• Denní záznamy v deníku bolesti hlavy.
• Kontrolní a kontrolní návštěvy nebo telefonický kontakt každé 4 týdny.
• Osobní pohovor o ukončení studia na konci týdne 12.
• Sbírejte deníky a zbylé zkušební drogy.
• Data shromážděná zaslepeným výzkumníkem.
• Statistická analýza provedená nezávislým statistikem.
• Data uchovávaná na bezpečném místě po dobu pěti let.

Sběr a analýza dat: Deník bolesti hlavy je založen na; Deník-preventivní terapie bolesti hlavy, verze 4, pokyny IHS pro kontrolované studie léků na migrénu, 2011. Deník bolesti hlavy musí být vyplněn po dobu alespoň pěti dnů každý týden během základní a aktivní fáze studie. Studované léky musí být konzumovány alespoň pět dní každý týden během aktivní fáze studie.

Analýza záměru léčby: budou analyzována a hlášena data z předčasných ukončení a částečných dokončení studie.

Statistická analýza: Analýza nezávislým zaslepeným biostatistikem z UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, s použitím statistického softwaru SAS® verze 9.2 (Cary NC, USA) a statistických balíků Excel 2007™ (Redmond WA, USA). Analýza výsledků bude provedena na populaci s úmyslem léčit. Může být provedena určitá post hoc analýza dat. Úroveň významnosti: p

Soubory dat: Demografické, klinické údaje, údaje o výsledcích. Popisné údaje: Četnosti, procenta (kategoriální údaje); průměry, směrodatné odchylky, intervaly spolehlivosti (spojitá data).

Srovnávací analýza dat: Studentův t test pro spojitá data; Chi kvadrát test pro kategorická data; intervaly spolehlivosti; lineární nebo logistická regrese.

Výzkumný tým: MBBS vyznamenává studenta z UNDA; výzkumná sestra; výzkumní akademici; lékaři; statistik; farmaceut; sekretářskou podporu.

Vybavení: Papírový deník bolesti hlavy; NEC a tobolky falešných léků složené z lékárny; počítače; poradenský prostor; telefonický přístup a přístup na webové stránky; zabezpečená databáze.

Reference jsou k dispozici na vyžádání.