Efecto sobre la frecuencia de la migraña de la terapia antioxidante combinada: el estudio MIGRANT. (MIGRANT)

Resumen:

La migraña afecta al 15 % de los australianos occidentales y es una de las principales causas de sufrimiento y discapacidad en nuestra comunidad. Las investigaciones sugieren que la inflamación de las cubiertas del cerebro (meninges) por la inflamación de las células nerviosas y la liberación de "radicales libres" es una de las causas de la migraña. La N-acetilcisteína, la vitamina E y la vitamina C son poderosos antioxidantes (captadores de radicales libres) que reducen la inflamación cerebral y la actividad nerviosa. Por lo tanto, es posible que estos antioxidantes puedan reducir el número y la gravedad de las migrañas. Estudiaremos a 90 sujetos para ver si una combinación de 600 mg de N-acetilcisteína, 250 UI de vitamina E y 500 mg de vitamina C (NEC) tomada dos veces al día durante 3 meses reducirá los ataques de migraña. Esta terapia segura basada en vitaminas nunca ha sido estudiada y, si es efectiva, desempeñará un papel importante en la prevención de la migraña.

Debido a que la migraña es un trastorno inflamatorio neurovascular complejo con una "cascada" de pasos, existen muchos objetivos potenciales para la profilaxis farmacológica. La investigación destaca la importancia de la neuroinflamación cerebral mediada por el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia P (SP), y las especies de radicales libres de oxígeno y nitrógeno (FRS) (p. óxido nítrico [NO]) en la patogenia de la migraña. Se encontraron niveles elevados de NO y CGRP en los migrañosos de sangre venosa yugular y el NO produce vasodilatación cerebral, que es un paso clave en la generación de migraña. Además, FRS activa el núcleo trigémino-cervical (TCN), que es el principal centro de sensibilización nociceptiva (dolor) en los dolores de cabeza. El sumatriptán bloquea este proceso y explica parte de su efecto antimigrañoso.

Los antioxidantes como la N-acetilcisteína (NAc), la vitamina C (ácido ascórbico) (VitC) y la vitamina E (alfa-tocoferol) (VitE) son potentes "depuradores" de FRS, lo que significa que podrían usarse para prevenir la migraña. Dos ensayos pequeños no aleatorios sugirieron que los antioxidantes redujeron la frecuencia y la discapacidad de la migraña. Al igual que el sumatriptán, la NAc reduce la activación del TCN por el NO, también la neuroinflamación en trastornos cerebrales como la enfermedad de Parkinson. VitC y VitE redujeron los niveles de NO en ratones y VitC mejoró los efectos neuroinhibidores del ácido gamma aminobutírico en el sistema nervioso central. Este mecanismo posiblemente podría interrumpir la "activación cortical extendida", que es el primer paso en la cascada de la migraña.

Los migrañosos tienen un mayor riesgo de desarrollar un trastorno neuroinflamatorio análogo, el síndrome de dolor regional complejo (SDRC); Se encontraron niveles plasmáticos elevados de SP, CGRP y FRS en pacientes con estas afecciones. CRPS responde al tratamiento con NAc y VitC. Un metanálisis encontró que la terapia antioxidante (CAT) combinada (pero no de agente único) era segura y eficaz en el tratamiento de la pancreatitis crónica, un trastorno de dolor inflamatorio similar tanto al SDRC como a la migraña.

Previamente propusimos que la migraña se considerara una forma de 'SDRC del cerebro' que, por lo tanto (como el SDRC) también puede responder a CAT. La revisión de la literatura confirmó que esta teoría aún no ha sido explorada. Por lo tanto, probaremos la hipótesis de que la administración dos veces al día de una combinación de NAC 600 mg, VitE 250 UI y VitC 500 mg (NEC) durante 12 semanas reducirá significativamente la frecuencia de la migraña. Si se demuestra su eficacia, NEC será un tratamiento económico, accesible y seguro para controlar la carga de la migraña en la comunidad de Australia Occidental.

Hipótesis experimental La administración dos veces al día de NEC (NAc 600 mg, VitE 250 UI y VitC 500 mg) durante 12 semanas reduce significativamente la frecuencia de la migraña en pacientes que experimentan de dos a ocho migrañas por mes, en comparación con un grupo de control con placebo.

Métodos: El diseño del estudio se basa en las directrices para ensayos clínicos sobre migraña de la International Headache Society (IHS) 2013. Será una investigación de prueba de concepto clínicamente pragmática.

Diseño del ensayo: Ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dos grupos paralelos.

Sujetos: Hombres y mujeres de 18 a 65 años de edad.

Reclutamiento: muestra de conveniencia de pacientes con migraña que asisten a clínicas de práctica general, clínicas de neurología vinculadas a UNDA Sydney y clínicas del dolor (Campus de Salud de Joondalup); a través de los sitios web de Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA y Fremantle Hospital Research Foundation, y publicidad en periódicos, según sea necesario.

NB: Los sujetos estabilizados con un fármaco para la prevención de la migraña no se excluyeron del estudio, porque el cese y el lavado de los fármacos dificultaría el reclutamiento y la retención y no reflejaría la práctica clínica de la "vida real".

Cálculo del poder estadístico La población de un ECA con un poder estadístico adecuado se calculó a partir de datos de estudios similares sobre la prevención de la migraña (30-35). Se estima que el 60 % de los sujetos en el grupo de estudio activo y el 30 % en el grupo de control con placebo informarán un "resultado positivo" (≥ 30 % de reducción en la frecuencia del dolor de cabeza, desde el inicio). Con 80% de potencia y p

Número de sujetos: 84 sujetos en total, 42 en cada grupo de estudio. Grupo de estudio activo (n=42) y grupo de control con placebo (n=42).

Aleatorización y cegamiento: la aleatorización informática de los sujetos se realizará en "bloques" de 10, según las directrices del ensayo de migraña de IHS. Los sujetos, investigadores y analistas de datos estarán cegados. Un farmacéutico dispensará medicamentos de prueba activos (NEC) y falsos y mantendrá registros.

Duración del estudio: 16 semanas (112 días o cuatro meses) en total; fase de estudio de referencia de cuatro semanas (para mediciones de estabilización y referencia); 12 semanas de fase activa de estudio. Inicio: 1 de enero de 2016. Finaliza: 1 de enero de 2017.

Estudio de logística y flujo:

• Aprobación ética.
• Publicidad.
• Reclutamiento en serie de sujetos.
• Consentimiento informado obtenido.
• Entrevista de inscripción al estudio con un investigador.
• Sujetos provistos de un diario de dolor de cabeza en papel que deben completar un mínimo de cinco días a la semana durante 16 semanas del estudio; no debe tomar más de 5 minutos por día.
• Fase de estudio inicial de cuatro semanas, medidas de resultados iniciales.
• Después de la fase inicial, los sujetos se estratificaron con < 3 ≥ migrañas por mes, según las pautas de IHS.
• Aleatorización por computadora dentro de estos estratos en "bloques" de 10, según IHS 2013.
• Aleatorizados a grupos de estudio activos (NEC) o controlados con placebo (simulados).
• Deberán tomar tabletas de verum o de placebo dos veces al día durante 12 semanas.
• Comienza la fase de estudio activo de 12 semanas.
• Entradas diarias en el diario de dolor de cabeza.
• Visitas de control y cumplimiento o contacto telefónico cada 4 semanas.
• Entrevista presencial de finalización del estudio al final de la semana 12.
• Recoja los diarios y los medicamentos sobrantes del ensayo.
• Datos recopilados por un investigador cegado.
• Análisis estadístico realizado por estadístico independiente.
• Datos retenidos en un lugar seguro durante cinco años.

Recopilación y análisis de datos: el diario de dolor de cabeza se basa en; Headache diary-preventive therapys, versiones 4, directrices de la IHS para ensayos controlados de fármacos en la migraña, 2011. El diario del dolor de cabeza debe completarse durante al menos cinco días a la semana durante las fases inicial y activa del estudio. Los medicamentos del estudio deben consumirse al menos cinco días a la semana durante la fase activa del estudio.

Análisis por intención de tratar: se analizarán e informarán los datos de los abandonos y las finalizaciones parciales del estudio.

Análisis estadístico: análisis realizado por un bioestadístico independiente y cegado del Instituto de Investigación de la Salud de la Facultad de Medicina de la UNDA, Fremantle WA, utilizando el software estadístico SAS® versión 9.2 (Cary NC, EE. UU.) y los paquetes estadísticos Excel spreadsheet 2007™ (Redmond WA, EE. UU.). El análisis de los resultados se realizará en la población por intención de tratar. Se pueden realizar algunos análisis post hoc de los datos. Nivel de significación: p

Conjuntos de datos: datos demográficos, clínicos y de resultados. Datos descriptivos: Frecuencias, porcentajes (datos categóricos); medias, desviaciones estándar, intervalos de confianza (datos continuos).

Análisis comparativo de datos: Prueba t de Student para datos continuos; Prueba de chi cuadrado para datos categóricos; intervalos de confianza; regresión lineal o logística.

Equipo de investigación: MBBS estudiante de honor de la UNDA; enfermera de investigación; académicos de investigación; clínicos; estadístico; farmacéutico; apoyo secretarial.

Equipo: Diario de dolor de cabeza en papel; NEC y cápsulas de drogas falsas compuestas por una farmacia; ordenadores; espacio de consulta; acceso telefónico y al sitio web; base de datos segura.

Referencias disponibles bajo petición.