Effekt på migrænehyppighed af kombineret antioxidantterapi: MIGRANT-undersøgelsen. (MIGRANT)

Resumé:

Migræne rammer 15 % af vestaustraliere og er en førende årsag til lidelse og handicap i vores samfund. Forskning tyder på, at betændelse i hjernens belægninger (hjernehinde) ved nervecellebetændelse og frigivelse af 'frie radikaler' er en årsag til migræne. N-acetylcystein, E-vitamin og C-vitamin er kraftfulde antioxidanter (fjerne frie radikaler), der reducerer hjernebetændelse og nerveaktivitet. Det er derfor muligt, at disse antioxidanter kan reducere antallet og sværhedsgraden af ​​migræne. Vi vil studere 90 forsøgspersoner for at se, om en kombination af N-acetylcystein 600 mg, E-vitamin 250 IE og vitamin C 500 mg (NEC) taget to gange dagligt i 3 måneder, vil reducere migræneanfald. Denne sikre vitaminbaserede terapi er aldrig blevet undersøgt, og hvis den er effektiv, vil den spille en vigtig rolle i forebyggelse af migræne.

Fordi migræne er en kompleks neuro-vaskulær-inflammatorisk lidelse med en 'kaskade' af trin, er der mange potentielle mål for lægemiddelprofylakse. Forskning fremhæver vigtigheden af ​​hjerneneuro-inflammation medieret af Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) og Substance P (SP) og oxygen og nitrogen frie radikaler (FRS) (f. nitrogenoxid [NO]) i patogenesen af ​​migræne. Forhøjede niveauer af NO og CGRP blev fundet hos migrænikere i halsveneblodet, og NO producerer cerebral vasodilatation, som er et nøgletrin i generering af migræne. Ydermere aktiverer FRS den trigeminus-cervikale kerne (TCN), som er hovedcentret for nociceptiv (smerte) sensibilisering ved hovedpine - Sumatriptan blokerer denne proces og tegner sig for noget af dens anti-migræne-effekt.

Antioxidanter som N-acetylcystein (NAc), C-vitamin (ascorbinsyre) (VitC) og E-vitamin (alfa-tocopherol) (VitE) er potente FRS-'optagere', hvilket betyder, at de kan bruges til at forhindre migræne. To små ikke-randomiserede forsøg antydede, at antioxidanter reducerede migrænefrekvensen og invaliditeten. Ligesom sumatriptan reducerer NAc aktivering af TCN med NO, også neuro-inflammation i hjernesygdomme såsom Parkinsons sygdom. VitC og VitE reducerede NO-niveauer i mus, og VitC forstærkede de neuro-hæmmende virkninger af gamma-aminosmørsyre i centralnervesystemet - Denne mekanisme kunne tænkes at afbryde 'spredning af kortikal aktivering', som er det første trin i migrænekaskaden.

Migrænikere har en øget risiko for at udvikle en analog neuro-inflammatorisk lidelse, Complex Regional Pain Syndrome (CRPS); øgede plasmaniveauer af SP, CGRP og FRS blev fundet hos patienter med disse tilstande. CRPS reagerer på behandling med NAc og VitC. En meta-analyse fandt, at kombineret (men ikke enkeltstof) antioxidantterapi (CAT) var sikker og effektiv til behandling af kronisk pancreatitis, en inflammatorisk smertelidelse, der ligner både CRPS og migræne.

Vi har tidligere foreslået, at migræne betragtes som en form for 'CRPS i hjernen', som derfor (ligesom CRPS) også kan reagere på CAT. Litteraturgennemgang bekræftede, at denne teori endnu ikke er blevet udforsket. Vi vil derfor teste hypotesen om, at administration to gange dagligt af en kombination af NAC 600 mg, VitE 250 IE og VitC 500 mg (NEC) i 12 uger, vil reducere migrænefrekvensen markant. Hvis det viser sig effektivt, vil NEC være en billig, tilgængelig og sikker behandling til håndtering af migrænebyrden i det vestlige australske samfund

Eksperimentel hypotese To gange daglig administration af NEC (NAc 600 mg, VitE 250 IE og VitC 500 mg) i 12 uger reducerer migrænehyppigheden signifikant hos patienter, der oplever to til otte migræne om måneden, sammenlignet med en placebokontrolgruppe.

Metoder: Studiedesign er baseret på retningslinjer for kliniske forsøg med migræne fra International Headache Society (IHS) 2013. Det vil være en klinisk-pragmatisk, proof-of-concept-undersøgelse.

Forsøgsdesign: Prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med to parallelle grupper.

Emner: Mænd og kvinder fra 18 til 65 år.

Rekruttering: Praktisk prøve af migrænepatienter, der deltager i almen praksis, neurologiske klinikker knyttet til UNDA Sydney og smerteklinikker (Joondalup Health Campus); via Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA og Fremantle Hospital Research Foundations hjemmesider og avisannoncering efter behov.

NB: Forsøgspersoner stabiliseret på ét migræneforebyggende lægemiddel blev ikke udelukket fra undersøgelsen, fordi ophør og udvaskning af lægemidler ville hindre rekruttering og fastholdelse og ikke afspejler 'virkelig' klinisk praksis.

Effektberegning Populationen for en tilstrækkeligt drevet RCT blev beregnet ud fra data fra lignende undersøgelser i migræneforebyggelse (30-35). Det anslås, at 60 % af forsøgspersonerne i den aktive undersøgelsesgruppe og 30 % i placebokontrolgruppen vil rapportere et "positivt resultat" (≥ 30 % reduktion i hovedpinefrekvensen fra baseline). Med 80% effekt og p

Antal emner: 84 emner i alt, 42 i hver studiegruppe. Aktiv undersøgelsesgruppe (n=42) og placebokontrolgruppe (n=42).

Randomisering og blinding: Computerrandomisering af forsøgspersoner vil være i 'blokke' af 10 i henhold til retningslinjerne for IHS migræneforsøg. Forsøgspersoner, forskere og dataanalytikere vil blive blindet. En farmaceut vil udlevere aktive (NEC) og falske forsøgslægemidler og føre journaler.

Undersøgelsens varighed: 16 uger (112 dage eller fire måneder) i alt; fire ugers basislinjeundersøgelsesfase (til stabilisering og basislinjemålinger); 12 ugers aktiv studiefase. Start: 1. januar 2016. Slut: 1. januar 2017.

Studer logistik og flow:

• Etisk godkendelse.
• Annoncering.
• Serierekruttering af fag.
• Informeret samtykke opnået.
• Studieindskrivningssamtale med en forsker.
• Forsøgspersonerne forsynes med en papirhovedpinedagbog, som de skal udfylde mindst fem dage om ugen i 16 uger af undersøgelsen; bør ikke tage mere end 5 minutter om dagen.
• Fire ugers baseline studie fase, baseline resultater måler.
• Efter basislinjefasen blev forsøgspersoner stratificeret til at have < 3 ≥ migræne pr. måned i henhold til IHS-retningslinjerne.
• Computerrandomisering inden for disse strata i 'blokke' af 10 i henhold til IHS 2013.
• Randomiseret til aktive (NEC) eller placebokontrollerede (sham) undersøgelsesgrupper.
• De skal tage enten verum eller placebotablet to gange dagligt i 12 uger.
• 12 ugers aktiv studiefase begynder.
• Daglige poster i hovedpinedagbog.
• Kontrol- og compliancebesøg eller telefonkontakt hver 4. uge.
• Studieafslutning ansigt-til-ansigt samtale i slutningen af ​​uge 12.
• Saml dagbøger og rester af prøvemedicin.
• Data indsamlet af blindet forsker.
• Statistisk analyse udført af uafhængig statistiker.
• Data opbevares på et sikkert sted i fem år.

Dataindsamling og analyse: Hovedpinedagbog er baseret på; Hovedpinedagbogsforebyggende behandlinger, version 4, IHS-retningslinjer for kontrollerede forsøg med lægemidler mod migræne, 2011. Hovedpinedagbog skal udfyldes i mindst fem dage hver uge under basislinjen og den aktive undersøgelsesfase. Undersøgelseslægemidler skal indtages mindst fem dage hver uge under den aktive studiefase.

Intention-to-treat-analyse: data fra drop-outs og delvise undersøgelsesafslutninger vil blive analyseret og rapporteret.

Statistisk analyse: Analyse foretaget af en uafhængig, blindet biostatistiker fra UNDA School of Medicine Health Research Institute, Fremantle WA, ved hjælp af SAS® version 9.2 statistisk software (Cary NC, USA) og Excel-regneark 2007™ (Redmond WA, USA) statistiske pakker. Analyse af resultater vil blive udført på intention-to-treat-populationen. Nogle post hoc analyser af data kan udføres. Signifikansniveau: s

Datasæt: Demografiske, kliniske, udfaldsdata. Beskrivende data: Frekvenser, procenter (kategoriske data); midler, standardafvigelser, konfidensintervaller (kontinuerlige data).

Komparativ dataanalyse: Elevens t-test for kontinuerlige data; Chi square test for kategoriske data; konfidensintervaller; lineær eller logistisk regression.

Forskerhold: MBBS hædersstuderende fra UNDA; forskningssygeplejerske; forskningsakademikere; klinikere; statistiker; farmaceut; sekretærstøtte.

Udstyr: Papir hovedpine dagbog; NEC og falske lægemiddelkapsler sammensat af et apotek; computere; konsulentplads; telefon- og hjemmesideadgang; sikker database.

Referencer fås på forespørgsel.