Влияние комбинированной антиоксидантной терапии на частоту мигрени: исследование MIGRANT. (MIGRANT)

Резюме:

Мигрень затрагивает 15% западных австралийцев и является основной причиной страданий и инвалидности в нашем сообществе. Исследования показывают, что причиной мигрени является воспаление мозговых оболочек (мозговых оболочек) из-за воспаления нервных клеток и высвобождения «свободных радикалов». N-ацетилцистеин, витамин Е и витамин С являются мощными антиоксидантами (поглотителями свободных радикалов), которые уменьшают воспаление головного мозга и нервную активность. Поэтому возможно, что эти антиоксиданты могут уменьшить количество и тяжесть мигрени. Мы изучим 90 субъектов, чтобы увидеть, будет ли комбинация 600 мг N-ацетилцистеина, 250 МЕ витамина Е и 500 мг витамина С (NEC), принимаемая два раза в день в течение 3 месяцев, уменьшать приступы мигрени. Эта безопасная терапия на основе витаминов никогда не изучалась, и, если она будет эффективной, она сыграет важную роль в профилактике мигрени.

Поскольку мигрень представляет собой сложное нервно-сосудисто-воспалительное заболевание с «каскадом» стадий, существует много потенциальных мишеней для медикаментозной профилактики. Исследования подчеркивают важность нейровоспаления головного мозга, опосредованного пептидом, связанным с геном кальцитонина (CGRP) и веществом P (SP), а также свободными радикалами кислорода и азота (FRS) (например. оксид азота [NO]) в патогенезе мигрени. Повышенные уровни NO и CGRP были обнаружены у больных с мигренью в яремной венозной крови, а NO вызывает расширение сосудов головного мозга, что является ключевым этапом в возникновении мигрени. Кроме того, FRS активирует ядро ​​тройничного нерва и шейки матки (TCN), которое является основным центром ноцицептивной (болевой) сенсибилизации при головных болях. Суматриптан блокирует этот процесс, что объясняет его антимигренозный эффект.

Антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин (NAc), витамин C (аскорбиновая кислота) (VitC) и витамин E (альфа-токоферол) (VitE), являются мощными «поглотителями» FRS, что означает, что их можно использовать для предотвращения мигрени. Два небольших нерандомизированных исследования показали, что антиоксиданты снижают частоту мигрени и инвалидность. Как и суматриптан, NAc уменьшает активацию TCN NO, а также нейровоспаление при заболеваниях головного мозга, таких как болезнь Паркинсона. VitC и VitE снижали уровни NO у мышей, а VitC усиливал нейроингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты на центральную нервную систему. Этот механизм предположительно может прервать «распространяющуюся корковую активацию», которая является первым шагом в каскаде мигрени.

Мигрени имеют повышенный риск развития аналогичного нейровоспалительного расстройства, комплексного регионального болевого синдрома (КРБС); у пациентов с этими состояниями были обнаружены повышенные уровни в плазме SP, CGRP и FRS. CRPS отвечает на лечение NAc и VitC. Мета-анализ показал, что комбинированная (но не однокомпонентная) антиоксидантная терапия (CAT) безопасна и эффективна при лечении хронического панкреатита, воспалительного болевого расстройства, сходного как с КРБС, так и с мигренью.

Ранее мы предлагали рассматривать мигрень как форму «КРБС головного мозга», которая, следовательно, (как и КРБС) также может реагировать на CAT. Обзор литературы подтвердил, что эта теория еще не исследована. Поэтому мы проверим гипотезу о том, что прием дважды в день комбинации NAC 600 мг, VitE 250 МЕ и VitC 500 мг (NEC) в течение 12 недель значительно снижает частоту мигрени. Если эффективность НЭК будет доказана, она станет недорогим, доступным и безопасным методом лечения мигрени в западноавстралийском сообществе.

Экспериментальная гипотеза Дважды в день введение NEC (NAc 600 мг, VitE 250 МЕ и VitC 500 мг) в течение 12 недель значительно снижает частоту мигрени у пациентов, которые испытывают от двух до восьми мигрени в месяц, по сравнению с контрольной группой плацебо.

Методы. Дизайн исследования основан на рекомендациях по клиническим испытаниям мигрени Международного общества головной боли (IHS) 2013 г. Это будет клинически-прагматическое исследование, подтверждающее концепцию.

Дизайн исследования: проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с двумя параллельными группами.

Субъекты: мужчины и женщины от 18 до 65 лет.

Набор: удобная выборка пациентов с мигренью, посещающих клиники общей практики, неврологические клиники, связанные с UNDA Sydney, и клиники боли (Joondalup Health Campus); через веб-сайты Headache Australia, Chronic Pain Australia, UNDA и Fremantle Hospital Research Foundation, а также через рекламу в газетах, по мере необходимости.

NB: Субъекты, стабилизировавшиеся на одном препарате для профилактики мигрени, не были исключены из исследования, потому что прекращение приема и вымывание препаратов будет препятствовать набору и удержанию участников и не отражает «реальную» клиническую практику.

Расчет мощности Популяция для РКИ адекватной мощности была рассчитана на основе данных аналогичных исследований по профилактике мигрени (30-35). Подсчитано, что 60% субъектов в активной исследовательской группе и 30% в группе плацебо-контроля сообщат о «положительном результате» (уменьшение частоты головной боли на ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем). При 80% мощности и р

Количество предметов: всего 84 предмета, по 42 в каждой учебной группе. Группа активного исследования (n=42) и группа плацебо-контроля (n=42).

Рандомизация и ослепление. Компьютерная рандомизация субъектов будет осуществляться в «блоках» по 10 человек в соответствии с рекомендациями IHS по исследованию мигрени. Субъекты, исследователи и аналитики данных будут ослеплены. Фармацевт будет распределять активные (NEC) и фиктивные пробные препараты и вести записи.

Продолжительность исследования: всего 16 недель (112 дней или четыре месяца); четырехнедельная фаза базового исследования (для стабилизации и базовых измерений); 12 недель активной фазы обучения. Начало: 1 января 2016 г. Окончание: 1 января 2017 г.

Изучите логистику и поток:

• Одобрение этики.
• Реклама.
• Последовательный набор испытуемых.
• Получено информированное согласие.
• Интервью для поступления на исследование с исследователем.
• Субъектам предоставляется бумажный дневник головной боли, который они должны заполнять как минимум пять дней в неделю в течение 16 недель исследования; должно занимать не более 5 минут в день.
• Четырехнедельный базовый этап исследования, измерение исходных результатов.
• После исходной фазы субъекты были стратифицированы как имеющие < 3 ≥ мигреней в месяц в соответствии с рекомендациями IHS.
• Компьютерная рандомизация в этих слоях в «блоках» по 10 согласно IHS 2013.
• Рандомизированы в группы активного (NEC) или плацебо-контролируемого (фиктивного) исследования.
• Им нужно будет принимать таблетки препарата или плацебо два раза в день в течение 12 недель.
• Начинается 12-недельная активная фаза обучения.
• Ежедневные записи в дневник головной боли.
• Визиты для контроля и соблюдения требований или контакт по телефону каждые 4 недели.
• Индивидуальное интервью по окончании исследования в конце 12-й недели.
• Собирайте дневники и оставшиеся пробные препараты.
• Данные сопоставлены слепым исследователем.
• Статистический анализ выполнен независимым статистиком.
• Данные хранятся в надежном месте в течение пяти лет.

Сбор и анализ данных: Дневник головной боли основан на; Дневник головной боли и профилактическая терапия, версия 4, руководство IHS по контролируемым испытаниям лекарств от мигрени, 2011 г. Дневник головной боли необходимо вести не менее пяти дней в неделю на исходном и активном этапах исследования. Исследуемые препараты необходимо принимать не менее пяти дней в неделю в течение активной фазы исследования.

Анализ намерения лечить: будут проанализированы и сообщены данные о выбывших и частично завершенных исследованиях.

Статистический анализ: анализ, проведенный независимым специалистом по биостатистике из Школы медицинских исследований UNDA, Фримантл, штат Вашингтон, с использованием статистического программного обеспечения SAS® версии 9.2 (Cary NC, США) и электронных таблиц Excel 2007™ (Redmond WA, USA). Анализ исходов будет проводиться на популяции, намеревающейся лечиться. Может быть выполнен некоторый апостериорный анализ данных. Уровень значимости: п

Наборы данных: демографические, клинические данные, данные об исходах. Описательные данные: частоты, проценты (категориальные данные); средние значения, стандартные отклонения, доверительные интервалы (непрерывные данные).

Сравнительный анализ данных: критерий Стьюдента для непрерывных данных; критерий хи-квадрат для категорийных данных; доверительные интервалы; линейная или логистическая регрессия.

Исследовательская группа: MBBS отличник из UNDA; медсестра-исследователь; ученые-исследователи; клиницисты; статистик; фармацевт; секретарское сопровождение.

Оборудование: Бумажный дневник головной боли; NEC и фиктивные лекарственные капсулы, приготовленные в аптеке; компьютеры; консультационное пространство; доступ к телефону и веб-сайту; защищенная база данных.

Рекомендации предоставляются по запросу.