En dose-eskaleringsstudie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til IPI-549

Inklusjonskriterier:

Alle fag må oppfylle følgende kriterier for inkludering:

• ≥ 18 år
• Forventet levealder på ≥ 3 måneder
• Histologiske eller cytologiske tegn på avansert og/eller metastatisk karsinom eller melanom, unntatt sarkom
• Minst 1 målbar sykdomslesjon som definert av RECIST 1.1
• Serumkreatininclearance ≥ 60 mL/min og serumkreatinin ≤ 2,0 x øvre normalgrense (ULN) som bestemt av ett av følgende: Estimering beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen eller direkte måling ved 24-timers urinsamling
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5x ULN hvis levermetastaser)
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon, definert som absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL og blodplateantall ≥ 100 x 109/L
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 (tilsvarer Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %)

Emner som går inn i del A, B, C eller D må også oppfylle følgende tilleggskriterium:

• Manglende respons på standard terapi, eller for hvem det ikke finnes noen passende terapier (basert på etterforskerens vurdering)

Emner som går inn i del D, E, F eller G må også oppfylle følgende tilleggskriterium:

• Villig til å gjennomgå 1 forbehandling og 1 tumorbiopsi under behandling

Emner som går inn i del E må også oppfylle følgende tilleggskriterier:

• Histologiske eller cytologiske bevis på NSCLC, melanom, humant papillomavirus (HPV) positivt eller HPV-negativt SCCHN (munnhule, svelg, hypofarynx, strupehode, nasofarynx [inkludert udifferensiert nasofarynxkarsinom]), eller en annen tumortype som skal bestemmes
• Manglende respons på standardbehandling, eller for hvem ingen passende behandlinger er tilgjengelige (basert på etterforskerens vurdering. Den siste behandlingen før studiestart må være et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistoff gitt som enten monoterapi eller i kombinasjon
• Pasienter med NSCLC-svulster som har en handlingsbar genetisk endring som det finnes en tilsvarende godkjent terapi for den spesifikke endringen (inkludert men ikke begrenset til endringer i EGFR, ALK og ROS) må ha utviklet seg på eller hatt intoleranse overfor den respektive behandlingen

Emner som går inn i del F må også oppfylle følgende tilleggskriterier:

• Histologiske eller cytologiske bevis på østrogenreseptornegativ (ER-), progesteronreseptornegativ (PgR-) og human epidermal vekstfaktor-2-reseptornegativ (HER2-) brystkreft ved lokal laboratorietesting, basert på sist tilgjengelige tumorvev; eller en annen tumortype som skal bestemmes

  • ER/PgR negativitet for å følge lokale retningslinjer
  • Hvis IHC HER2 2+, er en negativ FISH-test nødvendig
  • Inflammatorisk trippelnegativ brystkreft er tillatt
• Må ha mottatt og mislyktes/progrediert cellegift som førstelinjebehandling per standard behandling
• Ingen tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling

Emner som går inn i del G må også oppfylle følgende tilleggskriterier:

• Histologiske eller cytologiske bevis på ACC, mesothelioma eller en annen tumortype som skal bestemmes

  • Både pleural og peritoneal mesothelioma er tillatt
  • Epithelioid, sarcomatoid eller bifasisk mesothelioma subtyper er tillatt
• Progresjon etter minst førstelinje tilgjengelig terapi

Pasienter som går inn i del H må også oppfylle følgende tilleggskriterier:

Høysirkulerende MDSC-er, for tiden definert for denne studien som MDSC-er

≥ 20,5 % målt ved CLIA-sertifisert Serametrix-analyse. Mikrosatellittstatus for svulsten er bestemt Pasienter med svulster som er høye for mikrosatellitt-ustabilitet, må tidligere ha mottatt en anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling og gått videre med behandlingen. tumortype er en som anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling er standardbehandling for, pasienten må tidligere ha mottatt en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling og utviklet seg mens han var på den behandlingen

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner skal ekskluderes fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

• Alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon på en hvilken som helst monoklonal antistoffbehandling, murint protein eller kjent overfølsomhet overfor et hvilket som helst hjelpestoff i studiemedikamentene
• Større operasjon innen 4 uker før screening
• Forsøkspersoner som har blitt behandlet med kjemoterapi, biologisk terapi eller annet undersøkelsesmiddel innen < 5 ganger halveringstiden til midlet eller < 28 dager (det som er kortest) etter oppstart av studiemedikamentet

MERK: Forsøkspersoner hvis umiddelbare tidligere behandling var med nivolumab kan starte studiemedisin 2 uker etter siste dose nivolumab

• Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser
• Primær malignitet i sentralnervesystemet (CNS).
• Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C-virus
• Pågående behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin) eller systemiske steroider
• Pågående systemiske bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner ved screening

MERK: Personer på antimikrobiell, soppdrepende eller antiviral profylakse er ikke spesifikt ekskludert hvis alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt

• Administrering av en levende vaksine innen 6 uker etter første dose av studiemedikamentet

• Administrering av noe av følgende innen 1 uke før administrering av studiemedikamentet:

  • Sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4, inkludert grapefruktprodukter og urtetilskudd
  • P-glykoprotein (P-gp) hemmere
  • Warfarin, fenytoin eller andre substrater av CYP2C8 eller CYP2C9 med et smalt terapeutisk område
  • Medisiner assosiert med QTc-intervallforlengelse eller Torsades de Pointes
• Baseline QT-intervall korrigert med Fridericias metode (QTcF) > 480 ms (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) MERK: Kriteriet gjelder ikke for forsøkspersoner med høyre eller venstre grenblokk
• Kun del C, D-vedlegg og E: Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på
• Tidligere kirurgi eller gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrisk bypass-operasjon, gastrektomi)
• Samtidig aktiv malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
• Anamnese med magesår og/eller gastrointestinal blødning
• Anamnese med slag, ustabil angina, hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi som krever medisinering eller mekanisk kontroll i løpet av de siste 6 månedene før screening
• Ustabil eller alvorlig ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunksjon, ustabil lungetilstand inkludert lungebetennelse og/eller interstitiell lungesykdom, ukontrollert diabetes) eller enhver viktig medisinsk sykdom eller unormale laboratoriefunn som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen for emne knyttet til hans eller hennes deltakelse i studien.