Dózis-emelési vizsgálat az IPI-549 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére

Bevételi kritériumok:

Minden tantárgynak meg kell felelnie a következő kritériumoknak a felvételhez:

• ≥ 18 éves kor
• Várható élettartam ≥ 3 hónap
• Előrehaladott és/vagy metasztatikus karcinóma vagy melanoma szövettani vagy citológiai bizonyítéka, a szarkóma kivételével
• Legalább 1 mérhető betegségi elváltozás a RECIST 1.1 által meghatározottak szerint
• A szérum kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc és a szérum kreatinin ≤ a normál felső határának (ULN) 2,0-szerese, a következők valamelyikével meghatározva: Cockcroft-Gault egyenlettel számított becslés vagy közvetlen mérés 24 órás vizeletgyűjtéssel
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt emelkedett)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) ≤ 2,5x ULN (<5x ULN, ha májmetasztázis van)
• Megfelelő hematológiai funkció: abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl és vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/l
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza ≤ 2 (megfelel a Karnofsky Performance Statusnak (KPS) ≥ 60%)

Az A, B, C vagy D részbe belépő alanyoknak a következő további kritériumoknak is meg kell felelniük:

• Ha nem reagál a standard terápiára, vagy akinek nem áll rendelkezésre megfelelő terápia (a vizsgáló megítélése alapján)

A D, E, F vagy G részbe belépő alanyoknak a következő további kritériumoknak is meg kell felelniük:

• Hajlandó 1 kezelés előtti és 1 kezelés közbeni tumorbiopszia

Az E részbe belépő alanyoknak a következő további kritériumoknak is meg kell felelniük:

• NSCLC, melanoma, , humán papillomavírus (HPV) pozitív vagy HPV negatív SCCHN (szájüreg, garat, hypopharynx, gége, orrgarat [beleértve a differenciálatlan orrgarat karcinómát is]) vagy más meghatározandó daganattípus szövettani vagy citológiai bizonyítéka
• Ha nem reagál a standard terápiára, vagy nem áll rendelkezésre megfelelő terápia (a vizsgáló megítélése alapján A vizsgálatba való belépés előtti legutóbbi kezelésnek monoterápiaként adott anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 antitestnek kell lennie vagy kombinációban
• Az olyan NSCLC-daganatokban szenvedő alanyok, akik olyan hatásos genetikai elváltozást hordoznak, amelyre az adott elváltozásra megfelelő jóváhagyott terápia létezik (beleértve, de nem kizárólagosan az EGFR, ALK és ROS változásait), előrehaladottnak kell lenniük az adott terápiában, vagy intoleranciájuk volt rá.

Az F részbe bekerülő alanyoknak a következő további kritériumoknak is meg kell felelniük:

• Az ösztrogénreceptor-negatív (ER-), progeszteron-receptor-negatív (PgR-) és humán epidermális növekedési faktor-2-receptor-negatív (HER2-) emlőrák szövettani vagy citológiai bizonyítéka helyi laboratóriumi vizsgálattal, az utolsó rendelkezésre álló tumorszövet alapján; vagy más meghatározandó daganattípus

  • ER/PgR negativitás, hogy kövesse a helyi irányelveket
  • Ha IHC HER2 2+, negatív FISH-teszt szükséges
  • Gyulladásos tripla negatív mellrák megengedett
• Elsõ vonalbeli terápiaként citotoxikus kemoterápiában kell részesülnie, és sikertelen volt/elõrehaladott
• Nincs korábbi anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia

A G részbe belépő alanyoknak a következő további kritériumoknak is meg kell felelniük:

• ACC, mesothelioma vagy más meghatározandó daganattípus szövettani vagy citológiai bizonyítéka

  • Mind a pleurális, mind a peritoneális mesothelioma megengedett
  • Az epithelioid, sarcomatoid vagy kétfázisú mesothelioma altípusok megengedettek
• Előrehaladás legalább az első vonalbeli elérhető terápia után

A H részbe belépő betegeknek a következő további kritériumoknak is meg kell felelniük:

Nagy keringésű MDSC-k, jelenleg MDSC-ként definiálják ezt a tanulmányt

≥ 20,5% CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező Serametrix assay-vel mérve A tumor mikroszatellit státuszát meghatározták. A magas mikroszatellit-instabilitású daganatos betegeknek korábban anti-PD-1/anti-PD-L1 terápiát kell kapniuk, és a terápia során előrehaladottnak kell lenniük. Olyan daganattípus, amelynél az anti-PD-1/anti-PD-L1 terápia standard ellátás, a betegnek korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiában kell részesülnie, és a kezelés alatt előrehaladott állapotban kell lennie.

Kizárási kritériumok:

Az alanyokat ki kell zárni a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció bármely monoklonális antitest-terápiára, egérfehérjére, vagy ismert túlérzékenység a vizsgálati gyógyszerek bármely segédanyagával szemben
• Nagy műtét a szűrést megelőző 4 héten belül
• Azok az alanyok, akiket kemoterápiával, biológiai terápiával vagy más vizsgált szerrel kezeltek a szer felezési idejének 5-szörösénél vagy a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 28 napon belül (amelyik rövidebb)

MEGJEGYZÉS: Azok az alanyok, akiket közvetlenül megelőzően nivolumabbal kezeltek, 2 héttel a nivolumab utolsó adagja után kezdhetik meg a vizsgálati gyógyszer szedését.

• Tüneti vagy kezeletlen agyi metasztázisok
• Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganat
• Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy hepatitis C vírus által okozott fertőzés
• Folyamatos kezelés krónikus immunszuppresszánsokkal (pl. ciklosporin) vagy szisztémás szteroidokkal
• Folyamatos szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések a szűréskor

MEGJEGYZÉS: Az antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes profilaxisban részesülő alanyok nincsenek kifejezetten kizárva, ha minden egyéb felvételi/kizárási kritérium teljesül.

• Élő vakcina beadása a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 héten belül

• Az alábbiak bármelyikének beadása a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül:

  • A CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, beleértve a grapefruit termékeket és a gyógynövény-kiegészítőket
  • P-glikoprotein (P-gp) inhibitorok
  • Warfarin, fenitoin vagy a CYP2C8 vagy CYP2C9 egyéb szubsztrátjai szűk terápiás tartományban
  • QTc-megnyúlással vagy Torsades de Pointes-szal kapcsolatos gyógyszerek
• A kiindulási QT-intervallum Fridericia módszerével korrigált (QTcF) > 480 ms (háromszori leolvasás átlaga) MEGJEGYZÉS: a kritérium nem vonatkozik azokra az alanyokra, akiknél jobb vagy bal köteg elágazási blokk van
• Csak C, D-melléklet és E rész: Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapotból adódó reziduális hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedők jelentkezhetnek.
• Korábbi műtét vagy gyomor-bélrendszeri diszfunkció, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. gyomor bypass műtét, gastrectomia)
• Egyidejű aktív rosszindulatú daganat, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy a prosztata intraepiteliális neopláziáját
• Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka
• Peptikus fekély és/vagy gyomor-bélrendszeri vérzés a kórtörténetben
• Az anamnézisben szereplő stroke, instabil angina, szívizominfarktus vagy gyógyszeres vagy mechanikai kontrollt igénylő kamrai aritmia a szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban
• Instabil vagy súlyos, nem kontrollált egészségügyi állapot (pl. instabil szívműködés, instabil tüdőbetegség, beleértve a tüdőgyulladást és/vagy intersticiális tüdőbetegséget, kontrollálatlan cukorbetegség) vagy bármely fontos egészségügyi betegség vagy kóros laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló megítélése szerint növeli a a vizsgálatban való részvételével összefüggő alany.