En dosökningsstudie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos IPI-549

Inklusionskriterier:

Alla ämnen måste uppfylla följande kriterier för inkludering:

• ≥ 18 år
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader
• Histologiska eller cytologiska bevis på avancerad och/eller metastaserande karcinom eller melanom, exklusive sarkom
• Minst 1 mätbar sjukdomsskada enligt definitionen i RECIST 1.1
• Serumkreatininclearance ≥ 60 mL/min och serumkreatinin ≤ 2,0 x den övre normalgränsen (ULN) som bestäms av något av följande: Uppskattning beräknad med Cockcroft-Gaults ekvation eller direkt mätning genom 24-timmars urinuppsamling
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5x ULN om levermetastaser)
• Adekvat hematologisk funktion, definierad som absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 109/L, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL och trombocytantal ≥ 100 x 109/L
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 (motsvarar Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %)

Ämnen som går in i del A, B, C eller D måste också uppfylla följande ytterligare kriterium:

• Underlåtenhet att svara på standardterapi, eller för vilka inga lämpliga behandlingar finns tillgängliga (baserat på utredarens bedömning)

Ämnen som går in i del D, E, F eller G måste också uppfylla följande ytterligare kriterium:

• Villig att genomgå 1 förbehandling och 1 tumörbiopsi under behandling

Ämnen som går in i del E måste också uppfylla följande ytterligare kriterier:

• Histologiska eller cytologiska bevis för NSCLC, melanom, humant papillomvirus (HPV) positivt eller HPV-negativt SCCHN (munhåla, svalg, hypofarynx, struphuvud, nasofarynx [inklusive odifferentierat nasofarynxkarcinom]), eller annan tumörtyp som ska bestämmas
• Underlåtenhet att svara på standardterapi, eller för vilka inga lämpliga terapier finns tillgängliga (baserat på utredarens bedömning. Den senaste behandlingen innan studiestart måste vara en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikropp som ges som antingen monoterapi eller i kombination
• Patienter med NSCLC-tumörer som har en åtgärdbar genetisk förändring för vilken det finns en motsvarande godkänd behandling för den specifika förändringen (inklusive men inte begränsat till förändringar i EGFR, ALK och ROS) måste ha fortskridit med eller haft intolerans mot respektive behandling

Ämnen som går in i del F måste också uppfylla följande ytterligare kriterier:

• Histologiska eller cytologiska bevis på östrogenreceptornegativ (ER-), progesteronreceptornegativ (PgR-) och human epidermal tillväxtfaktor-2-receptornegativ (HER2-) bröstcancer genom lokala laboratorietester, baserat på senast tillgängliga tumörvävnad; eller annan tumörtyp som ska bestämmas

  • ER/PgR negativitet att följa lokala riktlinjer
  • Om IHC HER2 2+ krävs ett negativt FISH-test
  • Inflammatorisk trippelnegativ bröstcancer är tillåten
• Måste ha fått och misslyckats/progredierat en cellgiftsbehandling som förstahandsbehandling enligt standardvård
• Ingen tidigare anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi

Ämnen som går in i del G måste också uppfylla följande ytterligare kriterier:

• Histologiska eller cytologiska bevis för ACC, mesoteliom eller annan tumörtyp ska fastställas

  • Både pleural och peritoneal mesoteliom är tillåtna
  • Undertyper av epiteloid, sarcomatoid eller bifasiskt mesoteliom är tillåtna
• Progression efter åtminstone första raden tillgänglig terapi

Patienter som går in i del H måste också uppfylla följande ytterligare kriterier:

Högcirkulerande MDSCs, för närvarande definierade för denna studie som MDSCs

≥ 20,5 % uppmätt med CLIA-certifierad Serametrix-analys Mikrosatellitstatus för tumör har fastställts. Patienter med tumörer som är höga i mikrosatellit-instabilitet måste tidigare ha fått en anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling och fortskridit med behandlingen. tumörtyp är en för vilken anti-PD-1/anti-PD-L1-terapi är standardvård, patienten måste tidigare ha fått en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling och utvecklats under den behandlingen

Exklusions kriterier:

Försökspersoner ska uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

• Allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion mot någon monoklonal antikroppsterapi, murint protein eller känd överkänslighet mot något hjälpämne i studieläkemedlen
• Större operation inom 4 veckor före screening
• Försökspersoner som har behandlats med kemoterapi, biologisk terapi eller annat prövningsmedel inom < 5 gånger halveringstiden för medlet eller < 28 dagar (beroende på vilket som är kortast) efter start av studieläkemedlet

OBS: Försökspersoner vars omedelbara tidigare behandling var med nivolumab kan påbörja studieläkemedlet 2 veckor efter den sista dosen nivolumab

• Symtomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser
• Primär malignitet i centrala nervsystemet (CNS).
• Infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C-virus
• Pågående behandling med kroniska immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin) eller systemiska steroider
• Pågående systemiska bakterie-, svamp- eller virusinfektioner vid screening

OBS: Försökspersoner på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax exkluderas inte specifikt om alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda

• Administrering av ett levande vaccin inom 6 veckor efter första dosen av studieläkemedlet

• Administrering av något av följande inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet:

  • Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, inklusive grapefruktprodukter och örttillskott
  • P-glykoprotein (P-gp)-hämmare
  • Warfarin, fenytoin eller andra substrat av CYP2C8 eller CYP2C9 med ett smalt terapeutiskt intervall
  • Mediciner associerade med QTc-intervallförlängning eller Torsades de Pointes
• Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) > 480 ms (genomsnitt av tredubbla avläsningar) OBS: kriteriet gäller inte för försökspersoner med höger eller vänster grenblock
• Endast delarna C, D-Annex och E: Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• Tidigare operation eller gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastric bypass-operation, gastrectomy)
• Samtidig aktiv malignitet annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Historik av magsår och/eller gastrointestinal blödning
• Anamnes på stroke, instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller mekanisk kontroll under de senaste 6 månaderna före screening
• Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. instabil hjärtfunktion, instabilt lungtillstånd inklusive pneumonit och/eller interstitiell lungsjukdom, okontrollerad diabetes) eller någon viktig medicinsk sjukdom eller onormala laboratoriefynd som enligt utredarens bedömning skulle öka risken för ämne som är kopplat till hans eller hennes deltagande i studien.