Een dosis-escalatiestudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van IPI-549 te evalueren

Inclusiecriteria:

Alle vakken moeten voldoen aan de volgende criteria voor opname:

• ≥ 18 jaar
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden
• Histologisch of cytologisch bewijs van gevorderd en/of gemetastaseerd carcinoom of melanoom, met uitzondering van sarcoom
• Ten minste 1 meetbare ziektelaesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
• Serumcreatinineklaring ≥ 60 ml/min en serumcreatinine ≤ 2,0 x de bovengrens van normaal (ULN) zoals bepaald door een van de volgende: Schatting zoals berekend door Cockcroft-Gault-vergelijking of Directe meting door 24-uurs urineverzameling
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij verhoogd vanwege het syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5x ULN bij levermetastase)
• Adequate hematologische functie, gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l, hemoglobine ≥ 9,0 g/dl en aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 (komt overeen met Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60%)

Onderwerpen die deelnemen aan deel A, B, C of D moeten ook aan het volgende aanvullende criterium voldoen:

• Niet reageren op standaardtherapie, of voor wie geen geschikte therapieën beschikbaar zijn (op basis van het oordeel van de onderzoeker)

Onderwerpen die deelnemen aan deel D, E, F of G moeten ook voldoen aan het volgende aanvullende criterium:

• Bereid om 1 voorbehandeling en 1 on-treatment tumorbiopsie te ondergaan

Onderwerpen die deelnemen aan Deel E moeten ook voldoen aan de volgende aanvullende criteria:

• Histologisch of cytologisch bewijs van NSCLC, melanoom, humaan papillomavirus (HPV) positief of HPV negatief SCCHN (mondholte, farynx, hypofarynx, larynx, nasofarynx [inclusief ongedifferentieerd nasofarynxcarcinoom]), of een ander te bepalen tumortype
• Niet reageren op standaardtherapie, of voor wie geen geschikte therapieën beschikbaar zijn (gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker). of in combinatie
• Proefpersonen met NSCLC-tumoren die een bruikbare genetische verandering bevatten waarvoor er een overeenkomstige goedgekeurde therapie voor die specifieke wijziging is (inclusief maar niet beperkt tot veranderingen in EGFR, ALK en ROS) moeten progressie hebben gemaakt met, of intolerantie hebben gehad voor, de respectieve therapie

Onderwerpen die deel F binnenkomen, moeten ook aan de volgende aanvullende criteria voldoen:

• Histologisch of cytologisch bewijs van oestrogeenreceptor-negatieve (ER-), progesteronreceptor-negatieve (PgR-) en menselijke epidermale groeifactor-2-receptor-negatieve (HER2-) borstkanker door lokale laboratoriumtests, gebaseerd op het laatst beschikbare tumorweefsel; of een ander te bepalen tumortype

  • ER/PgR negativiteit om lokale richtlijnen te volgen
  • Bij IHC HER2 2+ is een negatieve FISH-test vereist
  • Inflammatoire triple-negatieve borstkanker is toegestaan
• Moet een cytotoxische chemotherapie als eerstelijnstherapie hebben ondergaan en gefaald/verergerd hebben volgens de zorgstandaard
• Geen eerdere anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie

Onderwerpen die deelnemen aan Deel G moeten ook voldoen aan de volgende aanvullende criteria:

• Histologisch of cytologisch bewijs van ACC, mesothelioom of een ander te bepalen tumortype

  • Zowel pleuraal als peritoneaal mesothelioom is toegestaan
  • Epithelioïde, sarcomatoïde of bifasische mesothelioom-subtypen zijn toegestaan
• Progressie na ten minste eerstelijns beschikbare therapie

Patiënten die deel H binnenkomen, moeten ook aan de volgende aanvullende criteria voldoen:

Hoog circulerende MDSC's, momenteel voor dit onderzoek gedefinieerd als MDSC's

≥ 20,5% zoals gemeten door CLIA-gecertificeerde Serametrix-assay Microsatellietstatus van tumor is bepaald Patiënten met tumoren die microsatellietinstabiliteit hoog zijn, moeten eerder een anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie hebben gekregen en zijn gevorderd op therapie Als de patiënt tumortype is een tumor waarvoor anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie standaardbehandeling is, de patiënt moet eerder een anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie hebben gekregen en progressie hebben gemaakt tijdens die therapie

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen moeten van het onderzoek worden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

• Ernstige allergische of anafylactische reactie op een therapie met monoklonale antilichamen, murien eiwit of bekende overgevoeligheid voor een hulpstof in de onderzoeksgeneesmiddelen
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening
• Proefpersonen die zijn behandeld met chemotherapie, biologische therapie of een ander onderzoeksmiddel binnen < 5 keer de halfwaardetijd van het middel of < 28 dagen (wat korter is) na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel

OPMERKING: Proefpersonen van wie de onmiddellijke voorafgaande behandeling met nivolumab was, mogen 2 weken na de laatste dosis nivolumab met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen

• Symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen
• Primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of hepatitis C-virus
• Doorlopende behandeling met chronische immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden
• Lopende systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties bij screening

OPMERKING: Onderwerpen op antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan

• Toediening van een levend vaccin binnen 6 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Toediening van een van de volgende zaken binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Sterke remmers of inductoren van CYP3A4, waaronder grapefruitproducten en kruidensupplementen
  • P-glycoproteïne (P-gp)-remmers
  • Warfarine, fenytoïne of andere substraten van CYP2C8 of CYP2C9 met een smal therapeutisch bereik
  • Medicijnen geassocieerd met verlenging van het QTc-interval of Torsades de Pointes
• Baseline QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's methode (QTcF) > 480 ms (gemiddelde van drievoudige metingen) OPMERKING: criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een rechter- of linkerbundeltakblok
• Alleen delen C, D-bijlage en E: proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Eerdere operatie of gastro-intestinale disfunctie die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. maagbypassoperatie, gastrectomie)
• Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ van de cervix of prostaat intra-epitheliale neoplasie
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Geschiedenis van een maagzweer en/of gastro-intestinale bloeding
• Voorgeschiedenis van een beroerte, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie of mechanische controle nodig was in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Onstabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening (bijv. onstabiele hartfunctie, onstabiele longaandoening inclusief pneumonitis en/of interstitiële longziekte, ongecontroleerde diabetes) of een belangrijke medische aandoening of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de onderwerp dat verband houdt met zijn of haar deelname aan het onderzoek.