En dosis-eskaleringsundersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​IPI-549

Inklusionskriterier:

Alle fag skal opfylde følgende kriterier for at blive inkluderet:

• ≥ 18 år
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder
• Histologiske eller cytologiske tegn på fremskreden og/eller metastatisk karcinom eller melanom, undtagen sarkom
• Mindst 1 målbar sygdomslæsion som defineret af RECIST 1.1
• Serumkreatininclearance ≥ 60 mL/min og serumkreatinin ≤ 2,0 x den øvre grænse for normal (ULN) som bestemt ved et af følgende: Estimering beregnet ved Cockcroft-Gault-ligning eller direkte måling ved 24-timers urinopsamling
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5x ULN hvis levermetastaser)
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL og trombocyttal ≥ 100 x 109/L
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 (svarer til Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %)

Emner, der går ind i del A, B, C eller D, skal også opfylde følgende yderligere kriterium:

• Manglende respons på standardterapi, eller for hvem der ikke findes passende behandlinger (baseret på efterforskerens vurdering)

Emner, der går ind i del D, E, F eller G, skal også opfylde følgende yderligere kriterium:

• Villig til at gennemgå 1 forbehandling og 1 on-treatment tumorbiopsi

Emner, der kommer ind i del E, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:

• Histologiske eller cytologiske tegn på NSCLC, melanom, human papillomavirus (HPV) positiv eller HPV-negativ SCCHN (mundhule, svælg, hypopharynx, strubehoved, nasopharyngeal [inklusive udifferentieret nasopharyngeal carcinom]) eller en anden tumortype, der skal bestemmes
• Manglende respons på standardterapi, eller for hvem der ikke er nogen passende behandlinger tilgængelige (baseret på efterforskerens vurdering. Den seneste behandling forud for studiestart skal være et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistof givet som enten monoterapi eller i kombination
• Individer med NSCLC-tumorer, der rummer en handlingsbar genetisk ændring, for hvilken der er en tilsvarende godkendt behandling for den specifikke ændring (inklusive men ikke begrænset til ændringer i EGFR, ALK og ROS), skal have udviklet sig på eller haft intolerance over for den respektive behandling

Emner, der kommer ind i del F, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:

• Histologiske eller cytologiske beviser for østrogenreceptornegativ (ER-), progesteronreceptornegativ (PgR-) og human epidermal vækstfaktor-2-receptornegativ (HER2-) brystkræft ved lokal laboratorietestning, baseret på sidst tilgængelige tumorvæv; eller en anden tumortype, der skal bestemmes

  • ER/PgR negativitet for at følge lokale retningslinjer
  • Hvis IHC HER2 2+ kræves en negativ FISH-test
  • Inflammatorisk trippel negativ brystkræft er tilladt
• Skal have modtaget og mislykkedes/fremskred en cytotoksisk kemoterapi som førstelinjebehandling pr. standardbehandling
• Ingen tidligere anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behandling

Emner, der kommer ind i del G, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:

• Histologiske eller cytologiske tegn på ACC, lungehindekræft eller en anden tumortype, der skal bestemmes

  • Både pleural og peritoneal mesotheliom er tilladt
  • Undertyper af epithelioid, sarcomatoid eller bifasisk mesotheliom er tilladt
• Progression efter mindst første linje tilgængelig terapi

Patienter, der går ind i del H, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:

Højcirkulerende MDSC'er, i øjeblikket defineret for denne undersøgelse som MDSC'er

≥ 20,5 % målt ved CLIA-certificeret Serametrix-analyse. Tumorens mikrosatellitstatus er blevet bestemt. Patienter med tumorer, der er høje for mikrosatellit-ustabilitet, skal tidligere have modtaget en anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling og gået videre med behandlingen. tumortype er en, for hvilken anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling er standardbehandling, patienten skal tidligere have modtaget en anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling og udviklet sig under den pågældende behandling

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner skal udelukkes fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

• Alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på enhver monoklonal antistofterapi, murint protein eller kendt overfølsomhed over for ethvert hjælpestof i undersøgelseslægemidlerne
• Større operation inden for 4 uger før screening
• Forsøgspersoner, der er blevet behandlet med kemoterapi, biologisk terapi eller andet forsøgsmiddel inden for < 5 gange halveringstiden af ​​midlet eller < 28 dage (alt efter hvad der er kortest) efter start af forsøgslægemidlet

BEMÆRK: Forsøgspersoner, hvis umiddelbare forudgående behandling var med nivolumab, kan starte studielægemidlet 2 uger efter den sidste dosis nivolumab

• Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser
• Primær malignitet i centralnervesystemet (CNS).
• Infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C-virus
• Løbende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciclosporin) eller systemiske steroider
• Igangværende systemiske bakterie-, svampe- eller virusinfektioner ved screening

BEMÆRK: Personer på antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse er ikke specifikt udelukket, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt

• Administration af en levende vaccine inden for 6 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Administration af et eller flere af følgende inden for 1 uge før administration af forsøgslægemidlet:

  • Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4, herunder grapefrugtprodukter og urtetilskud
  • P-glycoprotein (P-gp) hæmmere
  • Warfarin, phenytoin eller andre substrater af CYP2C8 eller CYP2C9 med et snævert terapeutisk område
  • Medicin forbundet med forlængelse af QTc-intervallet eller Torsades de Pointes
• Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) > 480 ms (gennemsnit af tredobbelte aflæsninger) BEMÆRK: Kriteriet gælder ikke for forsøgspersoner med en højre eller venstre grenblok
• Kun del C, D-Annex og E: Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Tidligere operation eller gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrisk bypass-operation, gastrektomi)
• Samtidig aktiv malignitet bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Anamnese med mavesår og/eller gastrointestinal blødning
• Anamnese med slagtilfælde, ustabil angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller mekanisk kontrol inden for de sidste 6 måneder før screening
• Ustabil eller alvorlig ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunktion, ustabil lungetilstand, herunder pneumonitis og/eller interstitiel lungesygdom, ukontrolleret diabetes) eller enhver vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der efter investigators vurdering ville øge risikoen for emne forbundet med hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen.