Uno studio di aumento della dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'IPI-549

Criterio di inclusione:

Tutti i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione:

• ≥ 18 anni di età
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Evidenza istologica o citologica di carcinoma o melanoma avanzato e/o metastatico, escluso il sarcoma
• Almeno 1 lesione patologica misurabile come definita da RECIST 1.1
• Clearance della creatinina sierica ≥ 60 mL/min e creatinina sierica ≤ 2,0 x il limite superiore della norma (ULN) come determinato da uno dei seguenti: Stima calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault o misurazione diretta mediante raccolta delle urine delle 24 ore
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5 x ULN se metastasi epatiche)
• Funzione ematologica adeguata, definita come conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL e conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (corrisponde al Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60%)

I soggetti che entrano nella Parte A, B, C o D devono inoltre soddisfare il seguente criterio aggiuntivo:

• Mancata risposta alla terapia standard o per i quali non sono disponibili terapie appropriate (in base al giudizio dello sperimentatore)

I soggetti che entrano nella Parte D, E, F o G devono inoltre soddisfare il seguente criterio aggiuntivo:

• Disponibilità a sottoporsi a 1 biopsia del tumore pre-trattamento e 1 durante il trattamento

I soggetti che entrano nella Parte E devono inoltre soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

• Evidenza istologica o citologica di NSCLC, melanoma, papillomavirus umano (HPV) positivo o HPV negativo SCCHN (cavità orale, faringe, ipofaringe, laringe, nasofaringeo [incluso carcinoma nasofaringeo indifferenziato]) o altro tipo di tumore da determinare
• Mancata risposta alla terapia standard o per i quali non sono disponibili terapie appropriate (sulla base del giudizio dello sperimentatore Il trattamento più recente prima dell'ingresso nello studio deve essere un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 somministrato in monoterapia o in combinazione
• Soggetti con tumori NSCLC che ospitano un'alterazione genetica perseguibile per la quale esiste una corrispondente terapia approvata per quella specifica alterazione (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, alterazioni di EGFR, ALK e ROS) devono essere progrediti o avere intolleranza alla rispettiva terapia

I soggetti che entrano nella Parte F devono inoltre soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

• Evidenza istologica o citologica di carcinoma mammario negativo al recettore degli estrogeni (ER-), negativo al recettore del progesterone (PgR-) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-) mediante test di laboratorio locali, sulla base dell'ultimo tessuto tumorale disponibile; o un altro tipo di tumore da determinare

  • Negatività ER/PgR per seguire le linee guida locali
  • Se IHC HER2 2+, è richiesto un test FISH negativo
  • È consentito il carcinoma mammario infiammatorio triplo negativo
• Deve aver ricevuto e fallito/progredito una chemioterapia citotossica come terapia di prima linea secondo lo standard di cura
• Nessuna precedente terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1

I soggetti che entrano nella Parte G devono inoltre soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

• Evidenza istologica o citologica di ACC, mesotelioma o altro tipo di tumore da determinare

  • Sono ammessi sia il mesotelioma pleurico che quello peritoneale
  • Sono ammessi sottotipi di mesotelioma epitelioide, sarcomatoide o bifasico
• Progressione dopo almeno la terapia disponibile di prima linea

I pazienti che entrano nella Parte H devono inoltre soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

MDSC ad alta circolazione, attualmente definite per questo studio come MDSC

≥ 20,5% come misurato dal dosaggio Serametrix certificato CLIA Lo stato dei microsatelliti del tumore è stato determinato I pazienti con tumori ad alta instabilità dei microsatelliti devono aver ricevuto in precedenza una terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 e progredito con la terapia Se il paziente il tipo di tumore è quello per cui la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 è lo standard di cura, il paziente deve aver ricevuto in precedenza una terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 e progredito durante tale terapia

Criteri di esclusione:

I soggetti devono essere esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Grave reazione allergica o anafilattica a qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali, proteine ​​murine o nota ipersensibilità a qualsiasi eccipiente nei farmaci in studio
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening
• Soggetti che sono stati trattati con chemioterapia, terapia biologica o altro agente sperimentale entro < 5 volte l'emivita dell'agente o < 28 giorni (qualunque sia il più breve) dall'inizio del farmaco oggetto dello studio

NOTA: i soggetti il ​​cui trattamento precedente immediato era con nivolumab possono iniziare il farmaco in studio 2 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab

• Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate
• Malignità primitiva del sistema nervoso centrale (SNC).
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o virus dell'epatite C
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (p. es., ciclosporina) o steroidi sistemici
• Infezioni sistemiche batteriche, fungine o virali in corso durante lo screening

NOTA: i soggetti in profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale non sono specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti

• Somministrazione di un vaccino vivo entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio

• Somministrazione di uno qualsiasi dei seguenti entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

  • Forti inibitori o induttori del CYP3A4, inclusi prodotti a base di pompelmo e integratori a base di erbe
  • Inibitori della glicoproteina P (P-gp).
  • Warfarin, fenitoina o altri substrati del CYP2C8 o CYP2C9 con un range terapeutico ristretto
  • Farmaci associati al prolungamento dell'intervallo QTc o torsioni di punta
• Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 480 ms (media di letture triplicate) NOTA: il criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro
• Solo parti C, allegato D ed E: soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Precedente intervento chirurgico o disfunzione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco (p. es., intervento di bypass gastrico, gastrectomia)
• Tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice o neoplasia intraepiteliale della prostata
• Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Storia di ulcera peptica e/o sanguinamento gastrointestinale
• Storia di ictus, angina instabile, infarto miocardico o aritmia ventricolare che richieda farmaci o controllo meccanico negli ultimi 6 mesi prima dello screening
• Condizione medica instabile o grave non controllata (p. es., funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile inclusa polmonite e/o malattia polmonare interstiziale, diabete non controllato) o qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anormali che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio per soggetto associato alla sua partecipazione allo studio.