Um estudo de escalonamento de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do IPI-549

Critério de inclusão:

Todos os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

• ≥ 18 anos de idade
• Expectativa de vida de ≥ 3 meses
• Evidência histológica ou citológica de carcinoma ou melanoma avançado e/ou metastático, excluindo sarcoma
• Pelo menos 1 lesão de doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1
• Depuração de creatinina sérica ≥ 60 mL/min e creatinina sérica ≤ 2,0 x o limite superior do normal (LSN), conforme determinado por qualquer um dos seguintes: Estimativa calculada pela equação de Cockcroft-Gault ou Medição direta por coleta de urina de 24 horas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (<5x LSN se metástase hepática)
• Função hematológica adequada, definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (corresponde ao status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60%)

Os indivíduos que entram na Parte A, B, C ou D também devem atender ao seguinte critério adicional:

• Falha em responder à terapia padrão ou para quem não há terapias apropriadas disponíveis (com base no julgamento do Investigador)

As disciplinas que ingressam nas Partes D, E, F ou G também devem atender ao seguinte critério adicional:

• Disposto a passar por 1 pré-tratamento e 1 biópsia tumoral durante o tratamento

As disciplinas que ingressam na Parte E também devem atender aos seguintes critérios adicionais:

• Evidência histológica ou citológica de NSCLC, melanoma, papilomavírus humano (HPV) positivo ou SCCHN negativo para HPV (cavidade oral, faringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe [incluindo carcinoma nasofaríngeo indiferenciado]) ou outro tipo de tumor a ser determinado
• Falha em responder à terapia padrão ou para quem não há terapias apropriadas disponíveis (com base no julgamento do investigador O tratamento mais recente antes da entrada no estudo deve ser um anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 administrado como monoterapia ou em combinação
• Indivíduos com tumores NSCLC que abrigam uma alteração genética acionável para a qual existe uma terapia aprovada correspondente para essa alteração específica (incluindo, entre outros, alterações em EGFR, ALK e ROS) devem ter progredido ou ter intolerância à respectiva terapia

As disciplinas que ingressam na Parte F também devem atender aos seguintes critérios adicionais:

• Evidência histológica ou citológica de câncer de mama negativo para receptor de estrogênio (ER-), negativo para receptor de progesterona (PgR-) e negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-) por testes laboratoriais locais, com base no último tecido tumoral disponível; ou outro tipo de tumor a ser determinado

  • Negatividade ER/PgR para seguir as diretrizes locais
  • Se IHC HER2 2+, é necessário um teste FISH negativo
  • Câncer de mama inflamatório triplo negativo é permitido
• Deve ter recebido e falhado/progredido uma quimioterapia citotóxica como terapia de primeira linha de acordo com o padrão de atendimento
• Nenhuma terapia anterior anti-PD-1 ou anti-PD-L1

As disciplinas que ingressam na Parte G também devem atender aos seguintes critérios adicionais:

• Evidência histológica ou citológica de ACC, mesotelioma ou outro tipo de tumor a ser determinado

  • Mesotelioma pleural e peritoneal são permitidos
  • Subtipos de mesotelioma epitelioide, sarcomatoide ou bifásico são permitidos
• Progressão após pelo menos a terapia de primeira linha disponível

Os pacientes que entram na Parte H também devem atender aos seguintes critérios adicionais:

MDSCs de alta circulação, atualmente definidas para este estudo como MDSCs

≥ 20,5%, conforme medido pelo ensaio Serametrix certificado pela CLIA O estado microssatélite do tumor foi determinado tipo de tumor é aquele para o qual a terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 é o tratamento padrão, o paciente deve ter recebido anteriormente uma terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 e progredido durante essa terapia

Critério de exclusão:

Os indivíduos devem ser excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• Reação alérgica ou anafilática grave a qualquer terapia de anticorpo monoclonal, proteína murina ou hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente dos medicamentos do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem
• Indivíduos que foram tratados com quimioterapia, terapia biológica ou outro agente experimental dentro de < 5 vezes a meia-vida do agente ou < 28 dias (o que for menor) desde o início do medicamento do estudo

NOTA: Indivíduos cujo tratamento anterior imediato foi com nivolumab podem iniciar o medicamento do estudo 2 semanas após a última dose de nivolumab

• Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas
• Malignidade primária do sistema nervoso central (SNC)
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou vírus da hepatite C
• Tratamento contínuo com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina) ou esteróides sistêmicos
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais sistêmicas em andamento na triagem

NOTA: Indivíduos em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos

• Administração de uma vacina viva dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo

• Administração de qualquer um dos seguintes dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo:

  • Fortes inibidores ou indutores do CYP3A4, incluindo produtos à base de toranja e suplementos fitoterápicos
  • Inibidores da glicoproteína P (P-gp)
  • Varfarina, fenitoína ou outros substratos do CYP2C8 ou CYP2C9 com faixa terapêutica estreita
  • Medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QTc ou Torsades de Pointes
• Intervalo QT basal corrigido com o método de Fridericia (QTcF) > 480 ms (média de leituras triplicadas) NOTA: o critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo
• Partes C, D-Anexo e E apenas: Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Cirurgia prévia ou disfunção gastrointestinal que pode afetar a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia)
• Malignidade ativa concomitante, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou neoplasia intraepitelial da próstata
• História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• História de úlcera péptica e/ou sangramento gastrointestinal
• Histórico de acidente vascular cerebral, angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular que requeira medicação ou controle mecânico nos últimos 6 meses antes da triagem
• Condição médica instável ou grave não controlada (por exemplo, função cardíaca instável, condição pulmonar instável, incluindo pneumonite e/ou doença pulmonar intersticial, diabetes não controlada) ou qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, na opinião do Investigador, aumentaria o risco para o sujeito associado à sua participação no estudo.