Badanie zwiększania dawki w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki IPI-549

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie przedmioty muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

• ≥ 18 lat
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Histologiczne lub cytologiczne dowody zaawansowanego i/lub przerzutowego raka lub czerniaka, z wyłączeniem mięsaka
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana chorobowa zdefiniowana w RECIST 1.1
• Klirens kreatyniny w surowicy ≥ 60 ml/min i kreatynina w surowicy ≤ 2,0 x górna granica normy (GGN) określone za pomocą jednej z poniższych metod: Oszacowanie obliczone za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub Bezpośredni pomiar z 24-godzinnej zbiórki moczu
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (chyba że podwyższone z powodu zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x GGN (<5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
• Prawidłowa czynność hematologiczna, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 109/l, stężenie hemoglobiny ≥ 9,0 g/dl i liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (odpowiada statusowi sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60%)

Osoby przystępujące do części A, B, C lub D muszą również spełniać następujące dodatkowe kryterium:

• Brak odpowiedzi na standardową terapię lub brak odpowiednich terapii (na podstawie oceny Badacza)

Osoby przystępujące do części D, E, F lub G muszą również spełniać następujące dodatkowe kryterium:

• Chęć poddania się 1 biopsji guza przed leczeniem i 1 biopsji guza w trakcie leczenia

Osoby przystępujące do części E muszą również spełniać następujące dodatkowe kryteria:

• Histologiczne lub cytologiczne dowody NSCLC, czerniaka, wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) dodatniego lub HPV ujemnego SCCHN (jamy ustnej, gardła, gardła dolnego, krtani, nosogardzieli [w tym niezróżnicowany rak nosogardzieli]) lub innego rodzaju nowotworu do ustalenia
• Brak odpowiedzi na standardową terapię lub brak odpowiednich terapii (na podstawie oceny badacza Ostatnim leczeniem przed włączeniem do badania musi być przeciwciało anty-PD-1 lub anty-PD-L1 podane w monoterapii lub w kombinacji
• Pacjenci z guzami NSCLC, w których występuje możliwa do zastosowania zmiana genetyczna, dla której istnieje odpowiednia zatwierdzona terapia dla tej konkretnej zmiany (w tym między innymi zmiany w EGFR, ALK i ROS), musieli wykazywać progresję lub nietolerancję odpowiedniej terapii

Osoby przystępujące do części F muszą również spełniać następujące dodatkowe kryteria:

• Histologiczne lub cytologiczne dowody raka piersi bez receptora estrogenu (ER-), receptora progesteronu (PgR-) i receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-) na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych, w oparciu o ostatnią dostępną tkankę nowotworową; lub inny typ nowotworu do ustalenia

  • Negatywność ER/PgR zgodnie z lokalnymi wytycznymi
  • W przypadku IHC HER2 2+ wymagany jest ujemny wynik testu FISH
  • Zapalny potrójnie ujemny rak piersi jest dozwolony
• Musi otrzymać chemioterapię cytotoksyczną jako terapię pierwszego rzutu, która zakończyła się niepowodzeniem/postępem, zgodnie ze standardem opieki
• Brak wcześniejszej terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1

Osoby przystępujące do części G muszą również spełniać następujące dodatkowe kryteria:

• Histologiczne lub cytologiczne dowody na obecność ACC, międzybłoniaka lub innego rodzaju nowotworu do ustalenia

  • Dopuszczalny jest zarówno międzybłoniak opłucnej, jak i otrzewnej
  • Dozwolone są podtypy międzybłoniaka nabłonkowatego, sarkomatoidalnego lub dwufazowego
• Progresja po co najmniej pierwszej dostępnej terapii

Pacjenci zgłaszający się do części H muszą również spełniać następujące dodatkowe kryteria:

Wysoko krążące MDSC, obecnie definiowane dla tego badania jako MDSC

≥ 20,5% mierzone za pomocą testu Serametrix z certyfikatem CLIA Stwierdzono status mikrosatelitarny guza Pacjenci z guzami charakteryzującymi się wysoką niestabilnością mikrosatelitarną musieli wcześniej otrzymywać terapię anty-PD-1/anty-PD-L1 i wykazywać progresję w trakcie terapii. rodzaj nowotworu to taki, w przypadku którego leczenie anty-PD-1/anty-PD-L1 jest standardem leczenia, pacjent musiał wcześniej otrzymać terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i progresja podczas tej terapii

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci mają zostać wykluczeni z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna na jakąkolwiek terapię przeciwciałami monoklonalnymi, białko mysie lub znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Osoby, które były leczone chemioterapią, terapią biologiczną lub innym badanym środkiem w okresie półtrwania < 5-krotności środka lub < 28 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od rozpoczęcia badania leku

UWAGA: Pacjenci, u których bezpośrednio wcześniej stosowano niwolumab, mogą rozpocząć przyjmowanie badanego leku 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu

• Objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu
• Pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C
• Trwające leczenie przewlekłymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną) lub steroidami ogólnoustrojowymi
• Trwające ogólnoustrojowe infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe podczas badań przesiewowych

UWAGA: Osoby objęte profilaktyką przeciwdrobnoustrojową, przeciwgrzybiczą lub przeciwwirusową nie są wyraźnie wykluczone, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia

• Podanie żywej szczepionki w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku

• Podanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku:

  • Silne inhibitory lub induktory CYP3A4, w tym produkty grejpfrutowe i suplementy ziołowe
  • Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp).
  • Warfaryna, fenytoina lub inne substraty CYP2C8 lub CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym
  • Leki związane z wydłużeniem odstępu QTc lub Torsades de Pointes
• Wyjściowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) > 480 ms (średnia z trzech odczytów) UWAGA: kryterium nie dotyczy osób z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa
• Tylko części C, załącznik D i E: osoby z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Przebyty zabieg chirurgiczny lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie leku (np. operacja pomostowania żołądka, resekcja żołądka)
• Współistniejąca czynna choroba nowotworowa inna niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
• Historia choroby wrzodowej i / lub krwawienia z przewodu pokarmowego
• Historia udaru mózgu, niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego lub komorowych zaburzeń rytmu wymagających leczenia lub kontroli mechanicznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Niestabilny lub ciężki niekontrolowany stan medyczny (np. niestabilna czynność serca, niestabilny stan płuc, w tym zapalenie płuc i/lub śródmiąższowa choroba płuc, niekontrolowana cukrzyca) lub jakakolwiek poważna choroba medyczna lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza mogłyby zwiększyć ryzyko dla temat związany z jego udziałem w badaniu.