Eine Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von IPI-549

Einschlusskriterien:

Alle Fächer müssen folgende Aufnahmekriterien erfüllen:

• ≥ 18 Jahre alt
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines fortgeschrittenen und/oder metastasierten Karzinoms oder Melanoms, ausgenommen Sarkome
• Mindestens 1 messbare Krankheitsläsion gemäß RECIST 1.1
• Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min und Serum-Kreatinin ≤ 2,0 x die obere Grenze des Normalwerts (ULN), bestimmt durch eine der folgenden Methoden: Schätzung, berechnet durch die Cockcroft-Gault-Gleichung oder direkte Messung durch Sammeln von 24-Stunden-Urin
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht)
• Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei Lebermetastasen)
• Angemessene hämatologische Funktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (entspricht Karnofsky Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 %)

Probanden, die in Teil A, B, C oder D aufgenommen werden, müssen außerdem das folgende zusätzliche Kriterium erfüllen:

• Nichtansprechen auf die Standardtherapie oder für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (nach Einschätzung des Prüfarztes)

Probanden, die in Teil D, E, F oder G aufgenommen werden, müssen außerdem das folgende zusätzliche Kriterium erfüllen:

• Bereit, sich einer Tumorbiopsie vor und während der Behandlung zu unterziehen

Probanden, die an Teil E teilnehmen, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

• Histologischer oder zytologischer Nachweis von NSCLC, Melanom, HPV-positivem oder HPV-negativem SCCHN (Mundhöhle, Pharynx, Hypopharynx, Larynx, Nasopharynx [einschließlich undifferenziertem Nasopharynxkarzinom]) oder einem anderen zu bestimmenden Tumortyp
• Nichtansprechen auf die Standardtherapie oder für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) oder in Kombination
• Patienten mit NSCLC-Tumoren, die eine umsetzbare genetische Veränderung aufweisen, für die es eine entsprechende zugelassene Therapie für diese spezifische Veränderung gibt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Veränderungen von EGFR, ALK und ROS), müssen unter der jeweiligen Therapie Fortschritte gemacht haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber dieser Therapie aufweisen

Probanden, die an Teil F teilnehmen, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

• Histologischer oder zytologischer Nachweis von Östrogenrezeptor-negativem (ER-), Progesteronrezeptor-negativem (PgR-) und humanem epidermalem Wachstumsfaktor-2-Rezeptor-negativem (HER2-) Brustkrebs durch lokale Labortests, basierend auf dem letzten verfügbaren Tumorgewebe; oder ein anderer zu bestimmender Tumortyp

  • ER/PgR-Negativität, um die lokalen Richtlinien zu befolgen
  • Bei IHC HER2 2+ ist ein negativer FISH-Test erforderlich
  • Entzündlicher dreifach negativer Brustkrebs ist erlaubt
• Muss eine zytotoxische Chemotherapie als Erstlinientherapie gemäß Behandlungsstandard erhalten und versagt haben / fortschreiten
• Keine vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie

Probanden, die an Teil G teilnehmen, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

• Histologischer oder zytologischer Nachweis von ACC, Mesotheliom oder einem anderen zu bestimmenden Tumortyp

  • Sowohl Pleura- als auch Peritonealmesotheliom sind erlaubt
  • Zulässig sind epitheloide, sarkomatoide oder biphasische Mesotheliom-Subtypen
• Progression nach mindestens verfügbarer Erstlinientherapie

Patienten, die in Teil H aufgenommen werden, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

Hochzirkulierende MDSCs, derzeit für diese Studie als MDSCs definiert

≥ 20,5 %, gemessen mit CLIA-zertifiziertem Serametrix-Assay. Mikrosatellitenstatus des Tumors wurde bestimmt. Patienten mit Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität müssen zuvor eine Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Therapie erhalten haben und einen Therapieerfolg aufweisen Tumortyp ist einer, für den eine Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Therapie Standardbehandlung ist, muss der Patient zuvor eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten haben und während dieser Therapie Fortschritte gemacht haben

Ausschlusskriterien:

Probanden sind von der Studie auszuschließen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auf eine monoklonale Antikörpertherapie, murines Protein oder bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Hilfsstoff in den Studienmedikamenten
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
• Probanden, die mit Chemotherapie, biologischer Therapie oder einem anderen Prüfpräparat innerhalb von < 5-mal der Halbwertszeit des Wirkstoffs oder < 28 Tage (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) nach Beginn des Studienmedikaments behandelt wurden

HINWEIS: Patienten, die unmittelbar zuvor mit Nivolumab behandelt wurden, können mit der Studienmedikation 2 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis beginnen

• Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen
• Primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS).
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
• Laufende Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin) oder systemischen Steroiden
• Laufende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen beim Screening

HINWEIS: Patienten mit antimikrobieller, antimykotischer oder antiviraler Prophylaxe werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind

• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Verabreichung eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 1 Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments:

  • Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, einschließlich Grapefruit-Produkten und Kräuterergänzungen
  • P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
  • Warfarin, Phenytoin oder andere Substrate von CYP2C8 oder CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite
  • Medikamente im Zusammenhang mit QTc-Intervallverlängerung oder Torsades de Pointes
• Ausgangs-QT-Intervall, korrigiert mit Fridericia-Methode (QTcF) > 480 ms (Durchschnitt dreifacher Messwerte) HINWEIS: Das Kriterium gilt nicht für Personen mit Rechts- oder Linksschenkelblock
• Nur Teile C, D-Anhang und E: Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden
• Vorherige Operation oder gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie)
• Gleichzeitige aktive Malignität außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder intraepithelialer Prostataneoplasie
• Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen
• Vorgeschichte von Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine medikamentöse oder mechanische Kontrolle erfordert
• Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand einschließlich Pneumonitis und/oder interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierter Diabetes) oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Ermittlers das Risiko für die erhöhen würde Thema, das mit seiner Teilnahme an der Studie verbunden ist.