Исследование повышения дозы для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики IPI-549

Критерии включения:

Все предметы должны соответствовать следующим критериям для включения:

• ≥ 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Гистологические или цитологические признаки распространенной и/или метастатической карциномы или меланомы, за исключением саркомы
• По крайней мере 1 поддающееся измерению патологическое поражение согласно RECIST 1.1.
• Клиренс креатинина в сыворотке ≥ 60 мл/мин и креатинин в сыворотке ≤ 2,0 x верхний предел нормы (ВГН), определяемый одним из следующих способов: расчет по уравнению Кокрофта-Голта или прямое измерение путем сбора 24-часовой мочи.
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (если не повышен из-за синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5 x ULN при метастазах в печень)
• Адекватная гематологическая функция, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (соответствует статусу эффективности Карновского (KPS) ≥ 60%)

Субъекты, поступающие в части A, B, C или D, также должны соответствовать следующему дополнительному критерию:

• Отсутствие ответа на стандартную терапию или отсутствие подходящей терапии (на основании суждения исследователя).

Субъекты, поступающие в части D, E, F или G, также должны соответствовать следующему дополнительному критерию:

• Готов пройти 1 биопсию опухоли до лечения и 1 биопсию опухоли во время лечения

Субъекты, поступающие в часть E, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

• Гистологические или цитологические признаки НМРЛ, меланомы, вируса папилломы человека (ВПЧ) положительный или отрицательный ВПЧ SCCHN (полость рта, глотка, гортаноглотка, гортань, носоглотка [включая недифференцированную карциному носоглотки]) или другой тип опухоли, подлежащий определению
• Отсутствие ответа на стандартную терапию или отсутствие подходящей терапии (на основании суждения исследователя). Самым последним лечением до включения в исследование должно быть антитело к PD-1 или анти-PD-L1, назначаемое либо в виде монотерапии или в комбинации
• Субъекты с опухолями НМРЛ, которые содержат действенное генетическое изменение, для которого существует соответствующая одобренная терапия для этого конкретного изменения (включая, помимо прочего, изменения в EGFR, ALK и ROS), должны прогрессировать или иметь непереносимость соответствующей терапии.

Субъекты, поступающие в Часть F, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

• Гистологические или цитологические доказательства рака молочной железы, отрицательного по рецепторам эстрогена (ER-), отрицательного по рецепторам прогестерона (PgR-) и человеческого эпидермального фактора роста-2 (HER2-), по результатам местных лабораторных исследований на основе последней доступной опухолевой ткани; или другой тип опухоли, который необходимо определить

  • ER/PgR отрицательный, чтобы следовать местным рекомендациям
  • Если IHC HER2 2+, требуется отрицательный FISH-тест.
  • Разрешен воспалительный тройной негативный рак молочной железы
• Должен пройти курс цитотоксической химиотерапии в качестве терапии первой линии в соответствии со стандартом лечения, но не прошел/прогрессировал.
• Отсутствие предшествующей терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1

Субъекты, поступающие в часть G, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

• Необходимо определить гистологические или цитологические признаки ОКК, мезотелиомы или другого типа опухоли.

  • Допускается как плевральная, так и перитонеальная мезотелиома.
  • Допускаются эпителиоидный, саркоматоидный или двухфазный подтипы мезотелиомы.
• Прогрессирование по крайней мере после доступной терапии первой линии

Пациенты, поступающие в часть H, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

Высокоциркулирующие MDSC, в настоящее время определяемые для этого исследования как MDSC.

≥ 20,5% по данным сертификационного анализа Serametrix, сертифицированного CLIA. Определен микросателлитный статус опухоли. тип опухоли — это тот, для которого анти-PD-1/анти-PD-L1 терапия является стандартом лечения, пациент должен ранее получать анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапию и прогрессировать во время этой терапии

Критерий исключения:

Субъекты должны быть исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

• Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на любую терапию моноклональными антителами, мышиным белком или известная гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу в исследуемых препаратах.
• Серьезная операция в течение 4 недель до скрининга
• Субъекты, которых лечили химиотерапией, биологической терапией или другим исследуемым агентом в течение < 5-кратного периода полувыведения агента или < 28 дней (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата.

ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, непосредственно предшествующие лечению ниволумабом, могут начать прием исследуемого препарата через 2 недели после последней дозы ниволумаба.

• Симптоматические или нелеченые метастазы в головной мозг
• Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС)
• Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или вирусом гепатита С
• Постоянное лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином) или системными стероидами
• Текущие системные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции при скрининге

ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику, специально не исключаются, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.

• Введение живой вакцины в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата

• Введение любого из следующего в течение 1 недели до введения исследуемого препарата:

  • Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, включая продукты из грейпфрута и растительные добавки.
  • Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)
  • Варфарин, фенитоин или другие субстраты CYP2C8 или CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном
  • Лекарства, связанные с удлинением интервала QTc или пируэтной желудочковой тахикардией.
• Исходный интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) > 480 мс (среднее значение трех повторов) ПРИМЕЧАНИЕ: критерий не применяется к субъектам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
• Только части C, D-Приложение и E: Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Предшествующая операция или желудочно-кишечная дисфункция, которые могут повлиять на всасывание лекарств (например, шунтирование желудка, гастрэктомия)
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или интраэпителиальной неоплазии предстательной железы
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• История пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения
• Инсульт, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или желудочковая аритмия в анамнезе, требующие медикаментозного или механического контроля в течение последних 6 месяцев до скрининга
• Нестабильное или тяжелое неконтролируемое заболевание (например, нестабильная функция сердца, нестабильное состояние легких, включая пневмонит и/или интерстициальное заболевание легких, неконтролируемый диабет) или любое серьезное заболевание или аномальные результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для субъект, связанный с его или ее участием в исследовании.