Studie eskalace dávky k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky IPI-549

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty musí splňovat následující kritéria pro zařazení:

• ≥ 18 let
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Histologický nebo cytologický důkaz pokročilého a/nebo metastatického karcinomu nebo melanomu, s výjimkou sarkomu
• Alespoň 1 měřitelná léze onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1
• Clearance kreatininu v séru ≥ 60 ml/min a kreatinin v séru ≤ 2,0 x horní hranice normálu (ULN), jak je stanoveno jedním z následujících způsobů: Odhad vypočítaný podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo Přímé měření 24hodinovým sběrem moči
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN v případě jaterních metastáz)
• Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (odpovídá Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %)

Subjekty vstupující do části A, B, C nebo D musí také splňovat následující dodatečné kritérium:

• Selhání odpovědi na standardní terapii nebo pro koho nejsou dostupné žádné vhodné terapie (na základě úsudku zkoušejícího)

Předměty vstupující do části D, E, F nebo G musí také splňovat následující dodatečné kritérium:

• Ochota podstoupit 1 biopsii nádoru před léčbou a 1 biopsii během léčby

Subjekty vstupující do části E musí také splňovat následující další kritéria:

• Histologický nebo cytologický průkaz NSCLC, melanomu, lidského papilomaviru (HPV) pozitivního nebo HPV negativního SCCHN (ústní dutina, hltan, hypofarynx, hrtan, nazofaryngeální [včetně nediferencovaného nazofaryngeálního karcinomu]) nebo jiný typ nádoru, který bude určen
• Selhání odpovědi na standardní terapii nebo pro koho nejsou dostupné žádné vhodné terapie (na základě úsudku zkoušejícího Nejnovější léčbou před vstupem do studie musí být protilátka anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 podávaná jako monoterapie nebo v kombinaci
• Subjekty s nádory NSCLC, které mají působivou genetickou změnu, pro kterou existuje odpovídající schválená terapie pro tuto specifickou změnu (včetně, ale bez omezení na změny v EGFR, ALK a ROS), musí progredovat nebo mít intoleranci na příslušnou terapii.

Subjekty vstupující do části F musí také splňovat následující další kritéria:

• Histologický nebo cytologický průkaz karcinomu prsu s negativním estrogen-receptorem (ER-), negativním pro progesteronový receptor (PgR-) a negativním receptorem pro lidský epidermální růstový faktor-2 (HER2-) lokálním laboratorním testováním na základě poslední dostupné nádorové tkáně; nebo jiný typ nádoru, který má být určen

  • ER/PgR negativita dodržujte místní směrnice
  • Pokud je IHC HER2 2+, je vyžadován negativní test FISH
  • Zánětlivá triple negativní rakovina prsu je povolena
• Musel podstoupit cytotoxickou chemoterapii jako terapii první volby podle standardní péče a selhat/postoupit
• Žádná předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1

Subjekty vstupující do části G musí také splňovat následující další kritéria:

• Histologický nebo cytologický průkaz ACC, mezoteliomu nebo jiného typu nádoru, který má být stanoven

  • Pleurální i peritoneální mezoteliom jsou povoleny
  • Podtypy epiteloidního, sarkomatoidního nebo dvoufázového mezoteliomu jsou povoleny
• Progrese po alespoň první linii dostupné terapie

Pacienti vstupující do části H musí také splňovat následující další kritéria:

Vysoce cirkulující MDSC, aktuálně definované pro tuto studii jako MDSC

≥ 20,5 % měřeno testem Serametrix certifikovaným CLIA. Byl stanoven mikrosatelitní stav nádoru Pacienti s nádory s vysokou mikrosatelitní nestabilitou museli již dříve podstoupit léčbu anti-PD-1/anti-PD-L1 a pokračovat v léčbě. typ nádoru je takový, pro který je standardní péčí terapie anti-PD-1/anti-PD-L1, pacient musí již dříve dostávat terapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 a během této terapie progredoval

Kritéria vyloučení:

Subjekty musí být ze studie vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:

• Závažná alergická nebo anafylaktická reakce na jakoukoli terapii monoklonálními protilátkami, myší protein nebo známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku ve studovaných lécích
• Velká operace do 4 týdnů před screeningem
• Subjekty, které byly léčeny chemoterapií, biologickou terapií nebo jinou zkoumanou látkou během < 5násobku poločasu léčiva nebo < 28 dnů (podle toho, co je kratší) od zahájení studie léku

POZNÁMKA: Subjekty, jejichž bezprostřední předchozí léčba byla nivolumabem, mohou začít studovaný lék 2 týdny po poslední dávce nivolumabu

• Symptomatické nebo neléčené metastázy v mozku
• Primární malignita centrálního nervového systému (CNS).
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo virem hepatitidy C
• Pokračující léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin) nebo systémovými steroidy
• Probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce při screeningu

POZNÁMKA: Subjekty s antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou profylaxií nejsou výslovně vyloučeny, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení

• Podávání živé vakcíny do 6 týdnů od první dávky studovaného léku

• Podávání kteréhokoli z následujících během 1 týdne před podáním studovaného léku:

  • Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, včetně grapefruitových produktů a bylinných doplňků
  • Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp).
  • Warfarin, fenytoin nebo jiné substráty CYP2C8 nebo CYP2C9 s úzkým terapeutickým rozsahem
  • Léky spojené s prodloužením QTc intervalu nebo Torsades de Pointes
• Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) > 480 ms (průměr trojitého měření) POZNÁMKA: Kritérium se nevztahuje na subjekty s blokem pravého nebo levého raménka
• Pouze části C, D-příloha a E: Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat
• Předchozí chirurgický zákrok nebo gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci léku (např. operace bypassu žaludku, gastrektomie)
• Souběžná aktivní malignita jiná než nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo intraepiteliální neoplazie prostaty
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Anamnéza peptického vředu a/nebo gastrointestinálního krvácení
• Anamnéza cévní mozkové příhody, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo ventrikulární arytmie vyžadující medikaci nebo mechanickou kontrolu během posledních 6 měsíců před screeningem
• Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav (např. nestabilní srdeční funkce, nestabilní plicní stav včetně pneumonitidy a/nebo intersticiální plicní choroby, nekontrolovaný diabetes) nebo jakékoli závažné zdravotní onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle úsudku zkoušejícího zvýšil riziko předmět spojený s jeho účastí ve studii.