Un estudio de escalada de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de IPI-549

Criterios de inclusión:

Todos los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

• ≥ 18 años de edad
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses
• Evidencia histológica o citológica de carcinoma o melanoma avanzado y/o metastásico, excluyendo sarcoma
• Al menos 1 lesión de enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1
• Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 60 ml/min y creatinina sérica ≤ 2,0 x el límite superior normal (ULN) según lo determinado por cualquiera de los siguientes: Estimación calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o Medición directa mediante recolección de orina de 24 horas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (<5x ULN si metástasis hepática)
• Función hematológica adecuada, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (corresponde al estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %)

Los sujetos que ingresan a la Parte A, B, C o D también deben cumplir con el siguiente criterio adicional:

• Falta de respuesta a la terapia estándar, o para quienes no hay terapias adecuadas disponibles (según el juicio del Investigador)

Los sujetos que ingresan a la Parte D, E, F o G también deben cumplir con el siguiente criterio adicional:

• Dispuesto a someterse a 1 pretratamiento y 1 biopsia tumoral durante el tratamiento

Los sujetos que ingresan a la Parte E también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

• Evidencia histológica o citológica de NSCLC, melanoma, SCCHN (cavidad oral, faringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe [incluido el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado]), u otro tipo de tumor por determinar
• La falta de respuesta a la terapia estándar, o para quienes no hay terapias adecuadas disponibles (según el criterio del investigador) El tratamiento más reciente antes del ingreso al estudio debe ser un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 administrado como monoterapia o en combinación
• Los sujetos con tumores NSCLC que albergan una alteración genética procesable para la cual existe una terapia aprobada correspondiente para esa alteración específica (incluidas, entre otras, alteraciones en EGFR, ALK y ROS) deben haber progresado o haber tenido intolerancia a la terapia respectiva.

Los sujetos que ingresan a la Parte F también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

• Evidencia histológica o citológica de cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo (ER-), receptor de progesterona negativo (PgR-) y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) mediante pruebas de laboratorio locales, según el último tejido tumoral disponible; u otro tipo de tumor por determinar

  • Negatividad de ER/PgR para seguir las pautas locales
  • Si IHC HER2 2+, se requiere una prueba FISH negativa
  • Se permite el cáncer de mama inflamatorio triple negativo
• Debe haber recibido y fallado/avanzado una quimioterapia citotóxica como terapia de primera línea según el estándar de atención
• Sin tratamiento previo anti-PD-1 o anti-PD-L1

Los sujetos que ingresan a la Parte G también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

• Evidencia histológica o citológica de ACC, mesotelioma u otro tipo de tumor por determinar

  • Se permiten tanto el mesotelioma pleural como peritoneal.
  • Se permiten los subtipos de mesotelioma epitelioide, sarcomatoide o bifásico
• Progresión después de al menos la terapia disponible de primera línea

Los pacientes que ingresan a la Parte H también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

MDSC de alta circulación, definidas actualmente para este estudio como MDSC

≥ 20,5 % según lo medido por el ensayo Serametrix certificado por CLIA Se ha determinado el estado de microsatélites del tumor Los pacientes con tumores con alta inestabilidad de microsatélites deben haber recibido previamente una terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 y progresar en la terapia Si el paciente el tipo de tumor es uno para el cual la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 es el estándar de atención, el paciente debe haber recibido previamente una terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 y progresado mientras estaba en esa terapia

Criterio de exclusión:

Los sujetos deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

• Reacción alérgica o anafiláctica grave a cualquier terapia con anticuerpos monoclonales, proteína murina o hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente de los fármacos del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la selección
• Sujetos que han sido tratados con quimioterapia, terapia biológica u otro agente en investigación dentro de < 5 veces la vida media del agente o < 28 días (lo que sea más corto) de comenzar el fármaco del estudio

NOTA: Los sujetos cuyo tratamiento previo inmediato fue con nivolumab pueden comenzar con el fármaco del estudio 2 semanas después de la última dosis de nivolumab

• Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas
• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central (SNC)
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o el virus de la hepatitis C
• Tratamiento continuo con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina) o esteroides sistémicos
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en curso en la selección

NOTA: Los sujetos que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no se excluyen específicamente si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.

• Administración de una vacuna viva dentro de las 6 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio

• Administración de cualquiera de los siguientes dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio:

  • Inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, incluidos productos de toronja y suplementos de hierbas
  • Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp)
  • Warfarina, fenitoína u otros sustratos de CYP2C8 o CYP2C9 con un rango terapéutico estrecho
  • Medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QTc o Torsades de Pointes
• Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) > 480 ms (promedio de lecturas por triplicado) NOTA: el criterio no se aplica a sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda
• Partes C, D-Anexo y E únicamente: Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Cirugía previa o disfunción gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía de derivación gástrica, gastrectomía)
• Neoplasia maligna activa concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o neoplasia intraepitelial de próstata
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal
• Historial de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requiera medicación o control mecánico en los últimos 6 meses antes de la selección
• Condición médica inestable o grave no controlada (p. ej., función cardíaca inestable, condición pulmonar inestable que incluye neumonitis y/o enfermedad pulmonar intersticial, diabetes no controlada) o cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo para el sujeto asociado a su participación en el estudio.