Une étude d'escalade de dose pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'IPI-549

Critère d'intégration:

Tous les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

• ≥ 18 ans
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Preuve histologique ou cytologique d'un carcinome ou d'un mélanome avancé et/ou métastatique, à l'exclusion du sarcome
• Au moins 1 lésion pathologique mesurable telle que définie par RECIST 1.1
• Clairance de la créatinine sérique ≥ 60 mL/min et créatinine sérique ≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) comme déterminé par l'un des éléments suivants : Estimation telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault ou Mesure directe par prélèvement d'urine sur 24 heures
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si élevée due au syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN si métastase hépatique)
• Fonction hématologique adéquate, définie par un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL et une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (correspond à Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %)

Les sujets entrant dans la partie A, B, C ou D doivent également répondre au critère supplémentaire suivant :

• Échec de réponse au traitement standard, ou pour qui aucun traitement approprié n'est disponible (selon le jugement de l'investigateur)

Les sujets entrant dans les parties D, E, F ou G doivent également répondre au critère supplémentaire suivant :

• Disposé à subir 1 pré-traitement et 1 biopsie tumorale en cours de traitement

Les sujets entrant dans la partie E doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :

• Preuve histologique ou cytologique de NSCLC, de mélanome, de SCCHN positif ou négatif pour le virus du papillome humain (VPH) (cavité buccale, pharynx, hypopharynx, larynx, nasopharyngé [y compris le carcinome nasopharyngé indifférencié]), ou d'un autre type de tumeur à déterminer
• Échec de réponse au traitement standard, ou pour qui aucun traitement approprié n'est disponible (sur la base du jugement de l'investigateur Le traitement le plus récent avant l'entrée dans l'étude doit être un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 administré en monothérapie ou en combinaison
• Les sujets atteints de tumeurs NSCLC qui hébergent une altération génétique actionnable pour laquelle il existe un traitement correspondant approuvé pour cette altération spécifique (y compris, mais sans s'y limiter, les altérations de l'EGFR, de l'ALK et du ROS) doivent avoir progressé ou avoir présenté une intolérance à la thérapie respective

Les sujets entrant dans la partie F doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :

• Preuve histologique ou cytologique d'un cancer du sein négatif pour les récepteurs des œstrogènes (ER-), négatif pour les récepteurs de la progestérone (PgR-) et négatif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2-) par des tests de laboratoire locaux, basés sur le dernier tissu tumoral disponible ; ou un autre type de tumeur à déterminer

  • Négativité ER/PgR pour suivre les directives locales
  • Si IHC HER2 2+, un test FISH négatif est requis
  • Le cancer du sein inflammatoire triple négatif est autorisé
• Doit avoir reçu et échoué / progressé une chimiothérapie cytotoxique en tant que traitement de première ligne selon la norme de soins
• Aucun traitement antérieur anti-PD-1 ou anti-PD-L1

Les sujets entrant dans la partie G doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :

• Preuve histologique ou cytologique d'ACC, de mésothéliome ou d'un autre type de tumeur à déterminer

  • Les mésothéliomes pleural et péritonéal sont autorisés
  • Les sous-types de mésothéliome épithélioïde, sarcomatoïde ou biphasique sont autorisés
• Progression après au moins le traitement de première ligne disponible

Les patients entrant dans la partie H doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :

Les MDSC à circulation élevée, actuellement définies pour cette étude comme des MDSC

≥ 20,5 % tel que mesuré par le test Serametrix certifié CLIA Le statut microsatellite de la tumeur a été déterminé le type de tumeur est celui pour lequel un traitement anti-PD-1/anti-PD-L1 est la norme de soins, le patient doit avoir déjà reçu un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 et avoir progressé pendant ce traitement

Critère d'exclusion:

Les sujets doivent être exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

• Réaction allergique ou anaphylactique sévère à tout traitement par anticorps monoclonal, protéine murine ou hypersensibilité connue à l'un des excipients des médicaments à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage
• - Sujets qui ont été traités par chimiothérapie, thérapie biologique ou autre agent expérimental dans < 5 fois la demi-vie de l'agent ou < 28 jours (selon la période la plus courte) après le début du médicament à l'étude

REMARQUE : Les sujets dont le traitement antérieur immédiat était avec nivolumab peuvent commencer le médicament à l'étude 2 semaines après la dernière dose de nivolumab

• Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées
• Malignité primaire du système nerveux central (SNC)
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C
• Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques (par exemple, la cyclosporine) ou des stéroïdes systémiques
• Infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques en cours au moment du dépistage

REMARQUE : Les sujets sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale ne sont pas spécifiquement exclus si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis

• Administration d'un vaccin vivant dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude

• Administration de l'un des éléments suivants dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude :

  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, y compris les produits à base de pamplemousse et les suppléments à base de plantes
  • Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
  • Warfarine, phénytoïne ou autres substrats du CYP2C8 ou du CYP2C9 à marge thérapeutique étroite
  • Médicaments associés à l'allongement de l'intervalle QTc ou Torsades de Pointes
• Intervalle QT de base corrigé avec la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms (moyenne des lectures en triple) REMARQUE : le critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche droit ou gauche
• Parties C, annexe D et E uniquement : sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• Chirurgie antérieure ou dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption du médicament (p. ex. pontage gastrique, gastrectomie)
• Tumeur maligne active concomitante autre que le cancer de la peau autre que le mélanome, le carcinome in situ du col de l'utérus ou la néoplasie intraépithéliale de la prostate
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Antécédents d'ulcère peptique et/ou de saignement gastro-intestinal
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments ou un contrôle mécanique au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage
• Affection médicale instable ou grave non contrôlée (par exemple, fonction cardiaque instable, affection pulmonaire instable, y compris pneumonite et/ou maladie pulmonaire interstitielle, diabète non contrôlé) ou toute maladie médicale importante ou résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque pour le sujet associé à sa participation à l'étude.