Planlegging av behandling for øsofagogastrisk kreft: en vedlikeholdsterapiforsøk (PLATFORM)

Inklusjonskriterier - Alle pasienter

• Histologisk verifisert inoperabel lokalt avansert eller metastatisk adenokarsinom i spiserøret, øsofagogastrisk overgang eller mage.
• Gjennomføring av 18 uker med førstelinjekjemoterapi med enten CX/ CAPOX eller FOLFOX (HER2 negativ) eller CX/CF + trastuzumab (HER2 positiv) for lokalt avansert/metastatisk sykdom med > stabil sykdom ved slutten av behandlingen CT-skanning (HER2 positiv) pasienter må ha mottatt minst én syklus med trastuzumab sammen med førstelinjekjemoterapi; pasienter som får kjemoterapi levert på en 3-ukers basis, f.eks. CX/CAPOX bør ha fått 6 sykluser og på en toukersbasis, f.eks. FOLFOX skulle ha mottatt 9 sykluser).
• Sykdom som etter førstelinjekjemoterapi forblir inoperabel og uegnet for definitiv kjemoradioterapi.
• Kan fortsette med vedlikeholdsbehandling innen 28 dager etter siste dag i siste syklus med kjemoterapi.
• Formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) blokker av diagnostisk vev tilgjengelig for biomarkøranalyse.
• Eventuell tidligere kjemoterapi eller strålebehandling i adjuvant setting må ha blitt fullført minst 6 måneder før den første forekomsten av metastatisk sykdom.
• Ingen tidligere strålebehandling i avansert sykdom. Pasienter som mottar palliativ strålebehandling til sykdomssteder som ikke er målbare, kan være kvalifisert og bør diskuteres med sjefsetterforskeren.
• Mannlige/kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år.
• WHO ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
• Pasienter bør ha en forventet levetid på minst 3 måneder.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/l; antall hvite blodlegemer ≥ 3x109/l; blodplater ≥ 100x109/l; hemoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (kan være post-transfusjon).
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance ≥50 ml/minutt.
• Tilstrekkelig leverfunksjon: serumbilirubin ≤1,5x ULN; aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (5 × ULN er akseptabelt for ALAT, ASAT og ALP hvis levermetastaser er tilstede).
• Kvinner i fertil alder samt fertile menn og deres partnere må samtykke i å avstå fra samleie eller å bruke en effektiv form for prevensjon under studien og i 7 måneder etter siste dose av tildelt studielegemiddel.
• Skriftlig informert samtykke må innhentes fra pasienten før noen studiespesifikke prosedyrer utføres.

Eksklusjonskriterier - Alle pasienter

• Samtidig registrering i en annen klinisk studie med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk.
• Svulster av plateepitelhistologi.
• Dokumenterte hjernemetastaser, sentralnervesystemmetastaser eller leptomeningeal sykdom.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter klinisk signifikante effekter av tidligere kirurgi, strålebehandling eller andre antineoplastiske terapier. Alle toksisiteter må ha gått over til grad 1 eller lavere, med unntak av perifer nevropati som må være mindre enn eller lik grad 2 i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0.
• Enhver større operasjon innen 4 uker før start av studiebehandling.
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >180 mm Hg eller diastolisk blodtrykk >100 mm Hg).
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjertesykdom f.eks. symptomatisk koronarsykdom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene. Pasienter med en tidligere historie med klinisk signifikant hjertesvikt er ekskludert fra studiestart.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom (f.eks. lungebetennelse eller lungefibrose) eller tegn på interstitiell lungesykdom ved baseline CT-skanning av brystet.
• Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å ta orale medisiner.
• Pasienter som er gravide eller ammende.
• Kjente positive tester for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt A- eller C-virus, akutt eller kronisk aktiv hepatitt B-infeksjon.
• Annen klinisk signifikant sykdom eller komorbiditet som kan påvirke sikker levering av behandling i denne studien negativt.
• Eventuelle andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene (annet enn kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden og/eller in situ karsinom i livmorhalsen).
• Behandling med et annet undersøkelsesmiddel innen 30 dager etter påbegynt studiebehandling.

Ytterligere inkluderings-/eksklusjonskriterier – HER-2 negative pasienter (arm A)

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet HER-2-negativ sykdom (HER-2 0-2 av IHC; merk at hvis ISH-testing utføres, må dette ikke vise tegn på genamplifikasjon).
• Pasienter med kjent capecitabinintoleranse er ekskludert. Dette inkluderer pasienter med tidligere kranspulsårer eller brystsmerter som anses å være kapecitabin-relaterte.
• Pasienter med homozygote DPYD-genmutasjoner er ekskludert. Pasienter med heterozygote DPYD-genmutasjoner som har tolerert dosereduserte fluoropyrimidiner under førstelinjekjemoterapi i henhold til lokale retningslinjer, er kvalifisert.
• Tidligere behandling med en PARP-hemmer er utelukket (gjelder kun for A4- og A5-pasienter).
• Enhver grad 3 eller 4 GI-blødning innen 3 måneder før registrering er ekskludert
• Enhver grad 3 eller 4 venøs tromboembolisk hendelse (VTE) som av utforskeren anses å være livstruende eller som er symptomatisk og ikke behandles tilstrekkelig med antikoagulasjonsbehandling innen 3 måneder før randomisering er ekskludert.
• Historie med GI-perforering innen 6 måneder etter randomisering er ekskludert
• Anamnese med hepatisk encefalopati eller cirrhose (nivå Child-Pugh B eller verre) er ekskludert
• Pasienter må ha adekvat koagulasjonsfunksjon som definert av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiell tromboplastintid/aktivert partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤ 5 sekunder over ULN (med mindre de får antikoagulasjonsbehandling). Pasienter som får warfarin må byttes til lavmolekylært heparin før randomisering.
• Pasienter med et alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før randomisering er ekskludert.

• Pasientens urinprotein er ≤1+ på peilestav eller rutinemessig urinanalyse (hvis urinpeilepinne er

  • 2+, må en 24 timers urinsamling for protein vise < 1000mg protein i løpet av 24 timer.
• Pasienter som opplever tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke, ustabil angina, innen 6 måneder før første dose av protokollbehandling er ekskludert.
• Pasienter som har gjennomgått større kirurgi innen 28 dager før første dose av protokollbehandling, eller mindre kirurgi/plassering av subkutan venøs tilgangsenhet innen 7 dager før første dose av protokollbehandling er ekskludert.
• Pasienter som får kronisk anti-blodplatebehandling eller NSAIDS inkludert ibuprofen, naproksen, dipyridamol eller klopidogrel eller lignende midler er ekskludert. En gang daglig bruk av aspirin (opptil 325 mg/dag) er tillatt.

Ytterligere inkluderings-/eksklusjonskriterier - HER-2 positive pasienter (arm B)

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet HER-2 positiv sykdom (HER-2 3+ av IHC eller HER-2 2+ av IHC og HER-2-gen forsterket av ISH).
• Pasienter må ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >50 % målt ved ekkokardiogram eller >45 % målt med MUGA (må også være større enn nedre normalgrense ved institusjon).
• Pasienter med aktiv eller tidligere historie med kongestiv hjertesvikt i New York Heart Association (NYHA) er ekskludert.
• Pasienter med en kjent historie med overfølsomhet overfor trastuzumab eller noen av dets komponenter er ekskludert.