Plánování léčby rakoviny jícnu a žaludku: studie udržovací terapie (PLATFORM)

Kritéria pro zařazení – všichni pacienti

• Histologicky ověřený inoperabilní lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom jícnu, jícno-gastrické junkce nebo žaludku.
• Dokončení 18týdenní chemoterapie první linie buď CX/CAPOX nebo FOLFOX (HER2 negativní) nebo CX/CF + trastuzumab (HER2 pozitivní) pro lokálně pokročilé / metastatické onemocnění s > stabilním onemocněním na konci léčby CT vyšetření (HER2 pozitivní pacientky musí podstoupit alespoň jeden cyklus trastuzumabu vedle chemoterapie první linie; pacientky, které dostávají chemoterapii podávanou ve 3 týdnech, např. CX/CAPOX, by měly dostat 6 cyklů a na dvoutýdenní bázi, např. FOLFOX měl dostat 9 cyklů).
• Onemocnění, které po chemoterapii první linie zůstává inoperabilní a nevhodné pro definitivní chemoradioterapii.
• Schopnost pokračovat v udržovací léčbě do 28 dnů od posledního dne posledního cyklu chemoterapie.
• Ve formalínu fixované parafínem zalité (FFPE) bloky diagnostické tkáně dostupné pro analýzu biomarkerů.
• Jakákoli předchozí chemoterapie nebo radioterapie v adjuvantní léčbě musí být dokončena alespoň 6 měsíců před prvním výskytem metastatického onemocnění.
• Žádná předchozí radioterapie u pokročilého onemocnění. Pacienti, kteří dostávají paliativní radioterapii na místa onemocnění, která nejsou měřitelná, mohou být způsobilí a měli by být prodiskutováni s hlavním zkoušejícím.
• Pacienti muži/ženy ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti WHO 0, 1 nebo 2.
• Pacienti by měli mít předpokládanou délku života alespoň 3 měsíce.
• Přiměřená funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l; počet bílých krvinek ≥ 3x109/l; krevní destičky ≥ 100x109/l; hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (může být po transfuzi).
• Přiměřená funkce ledvin: vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min.
• Přiměřená funkce jater: sérový bilirubin ≤1,5x ULN; aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN (5 x ULN je přijatelný pro ALT, AST a ALP, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).
• Ženy ve fertilním věku stejně jako fertilní muži a jejich partnerky musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat účinnou formu antikoncepce během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce přiděleného studovaného léku (léků).
• Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii je třeba od pacienta získat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení – všichni pacienti

• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii.
• Nádory skvamózní histologie.
• Zdokumentované mozkové metastázy, metastázy centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění.
• Pacienti, kteří se nezotabili z klinicky významných účinků žádné předchozí operace, radioterapie nebo jakékoli jiné antineoplastické terapie. Všechny toxicity se musí upravit na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou periferní neuropatie, která musí být nižší nebo rovna stupni 2 podle NCI CTCAE verze 4.0.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >180 mm Hg nebo diastolický krevní tlak >100 mm Hg).
• Klinicky významné (tj. aktivní) srdeční onemocnění např. symptomatické onemocnění koronárních tepen, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná srdeční dysrytmie nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců. Pacienti s jakoukoli předchozí anamnézou klinicky významného srdečního selhání jsou ze vstupu do studie vyloučeni.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (např. pneumonitida nebo plicní fibróza) nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na základním CT vyšetření hrudníku.
• Nedostatek fyzické integrity horní části gastrointestinálního traktu, malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Známé pozitivní testy na infekci virem lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy A nebo C, akutní nebo chronickou aktivní infekci hepatitidy B.
• Jiné klinicky významné onemocnění nebo komorbidita, které mohou nepříznivě ovlivnit bezpečné podávání léčby v rámci této studie.
• Jakékoli jiné malignity v průběhu posledních 3 let (jiné než kuratívne léčený bazocelulární karcinom kůže a/nebo in situ karcinom děložního čípku).
• Léčba jiným hodnoceným činidlem do 30 dnů od zahájení studijní léčby.

Další kritéria pro zařazení/vyloučení – HER-2 negativní pacienti (skupina A)

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené HER-2 negativní onemocnění (HER-2 0-2 pomocí IHC; pozor, pokud se provádí ISH testování, nesmí to prokázat známky amplifikace genu).
• Pacienti se známou intolerancí kapecitabinu jsou vyloučeni. To zahrnuje pacienty s předchozím spasmem koronárních tepen nebo bolestí na hrudi, která je považována za související s kapecitabinem.
• Pacienti s homozygotními mutacemi genu DPYD jsou vyloučeni. Vhodné jsou pacienti s heterozygotními mutacemi genu DPYD, kteří tolerovali fluoropyrimidiny se sníženou dávkou během chemoterapie první linie podle místních doporučení.
• Předchozí léčba inhibitorem PARP je vyloučena (platí pouze pro pacienty A4 a A5).
• Jakékoli krvácení GI stupně 3 nebo 4 během 3 měsíců před zařazením do studie je vyloučeno
• Jakákoli venózní tromboembolická příhoda (VTE) 3. nebo 4. stupně, kterou zkoušející považuje za život ohrožující nebo která je symptomatická a není adekvátně léčena antikoagulační terapií, během 3 měsíců před randomizací, je vyloučena.
• Perforace GI v anamnéze během 6 měsíců od randomizace jsou vyloučeny
• Anamnéza jaterní encefalopatie nebo cirhózy (stupeň Child-Pugh B nebo horší) je vyloučena
• Pacienti musí mít adekvátní koagulační funkci definovanou mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem/aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (PTT nebo aPTT) ≤ 5 sekund nad ULN (pokud nedostávají antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin musí být před randomizací převedeni na nízkomolekulární heparin.
• Pacienti se závažnou nebo nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti během 28 dnů před randomizací jsou vyloučeni.

• Protein v moči pacienta je ≤1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (pokud je měrka na moč

  • 2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin.
• Pacienti, u kterých se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie objevily tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, nestabilní anginy pectoris.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie nebo menší chirurgický zákrok/zavedení zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před první dávkou protokolární terapie, jsou vyloučeni.
• Pacienti léčení chronickou protidestičkovou terapií nebo NSAID včetně ibuprofenu, naproxenu, dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek jsou vyloučeni. Použití aspirinu jednou denně (až 325 mg/den) je povoleno.

Další kritéria pro zařazení/vyloučení – HER-2 pozitivní pacienti (rameno B)

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené HER-2 pozitivní onemocnění (HER-2 3+ pomocí IHC nebo HER-2 2+ pomocí IHC a HER-2 gen amplifikován pomocí ISH).
• Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) > 50 % měřeno echokardiogramem nebo > 45 % měřeno MUGA (musí být také vyšší než spodní hranice normálu v zařízení).
• Pacienti s aktivní nebo předchozí anamnézou městnavého srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) jsou vyloučeni.
• Pacienti se známou anamnézou přecitlivělosti na trastuzumab nebo kteroukoli jeho složku jsou vyloučeni.