Planowanie leczenia raka przełyku i żołądka: próba terapii podtrzymującej (PLATFORM)

Kryteria włączenia — wszyscy pacjenci

• Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak przełyku, połączenia przełykowo-żołądkowego lub żołądka.
• Ukończenie 18-tygodniowej chemioterapii pierwszego rzutu CX/CAPOX lub FOLFOX (HER2-ujemny) lub CX/CF + trastuzumab (HER2-dodatni) w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej/przerzutowej z > stabilizacją choroby na koniec leczenia Tomografia komputerowa (HER2-dodatni pacjenci muszą otrzymać co najmniej jeden cykl trastuzumabu wraz z chemioterapią pierwszego rzutu, pacjenci otrzymujący chemioterapię stosowaną co 3 tygodnie, np. CX/CAPOX, powinni otrzymać 6 cykli i co dwa tygodnie, np. FOLFOX powinien otrzymać 9 cykli).
• Choroba, która po chemioterapii pierwszego rzutu pozostaje nieoperacyjna i nie nadaje się do definitywnej chemioradioterapii.
• Możliwość kontynuowania leczenia podtrzymującego w ciągu 28 dni od ostatniego dnia ostatniego cyklu chemioterapii.
• Utrwalone w formalinie bloczki tkanki diagnostycznej zatopione w parafinie (FFPE) dostępne do analizy biomarkerów.
• Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia lub radioterapia w ramach leczenia uzupełniającego musi być zakończona co najmniej 6 miesięcy przed pierwszym wystąpieniem choroby przerzutowej.
• Brak wcześniejszej radioterapii w zaawansowanym stadium choroby. Pacjenci poddawani radioterapii paliatywnej w miejscach występowania choroby, których nie można zmierzyć, mogą się kwalifikować i powinni zostać omówieni z głównym badaczem.
• Mężczyźni/kobiety w wieku ≥18 lat.
• Stan sprawności WHO 0, 1 lub 2.
• Przewidywana długość życia pacjentów powinna wynosić co najmniej 3 miesiące.
• Właściwa czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l; liczba krwinek białych ≥ 3x109/l; płytki krwi ≥ 100x109/l; hemoglobina (Hb) ≥ 9g/dl (może być potransfuzyjna).
• Prawidłowa czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min.
• Odpowiednia czynność wątroby: bilirubina w surowicy ≤1,5x GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN (5 x GGN jest dopuszczalne dla ALT, AST i ALP, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
• Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki przypisanego(-ych) badanego(-ych) leku(-ów).
• Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać pisemną świadomą zgodę pacjenta.

Kryteria wykluczenia — wszyscy pacjenci

• Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne.
• Nowotwory o histologii płaskonabłonkowej.
• Udokumentowane przerzuty do mózgu, przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po klinicznie znaczących skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej. Wszystkie toksyczności muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, która musi być mniejsza lub równa stopniu 2. zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.0.
• Każda poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >180 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mm Hg).
• Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba serca np. objawowa choroba wieńcowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci z jakąkolwiek wcześniejszą klinicznie istotną niewydolnością serca są wykluczeni z udziału w badaniu.
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie (np. zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc) lub dowód śródmiąższowej choroby płuc w wyjściowym badaniu TK klatki piersiowej.
• Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania lub niemożność przyjmowania leków doustnych.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Znane pozytywne testy na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu A lub C, ostrym lub przewlekłym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B.
• Inne istotne klinicznie choroby lub choroby współistniejące, które mogą niekorzystnie wpływać na bezpieczne prowadzenie leczenia w ramach tego badania.
• Jakiekolwiek inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat (inne niż leczony leczony rak podstawnokomórkowy skóry i/lub rak in situ szyjki macicy).
• Leczenie innym środkiem badanym w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.

Dodatkowe kryteria włączenia/wyłączenia — pacjenci z ujemnym wynikiem HER-2 (ramię A)

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie chorobę HER-2 ujemną (HER-2 0-2 według IHC; należy pamiętać, że jeśli wykonywane jest badanie ISH, nie może to wykazywać dowodów na amplifikację genu).
• Pacjenci ze stwierdzoną nietolerancją kapecytabiny są wykluczeni. Obejmuje to pacjentów, u których w przeszłości wystąpił skurcz tętnicy wieńcowej lub ból w klatce piersiowej uznany za związany ze stosowaniem kapecytabiny.
• Pacjenci z homozygotycznymi mutacjami genu DPYD są wykluczeni. Kwalifikują się pacjenci z heterozygotycznymi mutacjami genu DPYD, którzy tolerowali fluoropirymidyny o zmniejszonej dawce podczas chemioterapii pierwszego rzutu zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
• Wyklucza się wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP (dotyczy tylko pacjentów A4 i A5).
• Wszelkie krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem są wykluczone
• Wyklucza się wszelkie żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ŻChZZ) stopnia 3. lub 4., które badacz uważa za zagrażające życiu lub które mają charakter objawowy i nie są odpowiednio leczone za pomocą leczenia przeciwkrzepliwego, w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• Wyklucza się historię perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji
• Wyklucza się historię encefalopatii wątrobowej lub marskości wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha lub gorszy).
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję krzepnięcia, zgodnie z definicją międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) ≤1,5, a czas częściowej tromboplastyny/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT lub aPTT) ≤ 5 sekund powyżej GGN (chyba że otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe. Pacjenci otrzymujący warfarynę muszą zostać przestawieni na heparynę drobnocząsteczkową przed randomizacją.
• Pacjenci z poważną lub niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości w ciągu 28 dni przed randomizacją są wykluczeni.

• Białko w moczu pacjenta wynosi ≤1+ na podstawie testu paskowego lub rutynowego badania moczu (jeśli test paskowy moczu jest

  • 2+, 24-godzinna zbiórka moczu na białko musi wykazywać < 1000 mg białka w ciągu 24 godzin.
• Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu terapii są wykluczeni.
• Wykluczeni są pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem lub niewielką operację/umieszczenie urządzenia do dostępu podskórnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci otrzymujący przewlekłą terapię przeciwpłytkową lub NLPZ, w tym ibuprofen, naproksen, dipirydamol lub klopidogrel, lub podobne leki są wykluczeni. Jednorazowe stosowanie aspiryny (do 325 mg dziennie) jest dozwolone.

Dodatkowe kryteria włączenia/wyłączenia — pacjenci z dodatnim wynikiem HER-2 (ramię B)

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie chorobę HER-2 dodatnią (HER-2 3+ wg IHC lub HER-2 2+ wg IHC i gen HER-2 amplifikowany przez ISH).
• Pacjenci muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >50% mierzoną za pomocą echokardiogramu lub >45% mierzoną za pomocą MUGA (musi być również większa niż dolna granica normy w placówce).
• Pacjenci z czynną lub wcześniejszą zastoinową niewydolnością serca według New York Heart Association (NYHA) są wykluczeni.
• Pacjenci ze znaną historią nadwrażliwości na trastuzumab lub którykolwiek z jego składników są wykluczeni.