Planera behandling för matstrupscancer: ett försök med underhållsterapi (PLATFORM)

Inklusionskriterier - Alla patienter

• Histologiskt verifierat inoperabelt lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i matstrupen, matstrupen-gastrisk korsning eller magsäcken.
• Slutförande av 18 veckors första linjens kemoterapi med antingen CX/CAPOX eller FOLFOX (HER2-negativ) eller CX/CF + trastuzumab (HER2-positiv) för lokalt avancerad/metastaserande sjukdom med > stabil sjukdom i slutet av behandlingen CT-skanning (HER2-positiv) patienter måste ha fått minst en cykel av trastuzumab vid sidan av första linjens kemoterapi, patienter som får kemoterapi levererad på en 3-veckorsbasis, t.ex. CX/CAPOX bör ha fått 6 cykler och på en tvåveckorsbasis, t.ex. FOLFOX borde ha fått 9 cykler).
• Sjukdom som efter första linjens kemoterapi förblir inoperabel och olämplig för definitiv kemoradioterapi.
• Kan fortsätta med underhållsbehandling inom 28 dagar efter den sista dagen i den sista cykeln av kemoterapi.
• Formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) block av diagnostisk vävnad tillgängliga för biomarköranalys.
• All tidigare kemoterapi eller strålbehandling i adjuvant miljö måste ha avslutats minst 6 månader före den första förekomsten av metastaserande sjukdom.
• Ingen tidigare strålbehandling vid avancerad sjukdom. Patienter som får palliativ strålbehandling på sjukdomsställen som inte är mätbara kan vara berättigade och bör diskuteras med chefsutredaren.
• Manliga/kvinnliga patienter i åldern ≥18 år.
• WHO prestationsstatus 0, 1 eller 2.
• Patienter bör ha en förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Tillräcklig benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5x109/l; antal vita blodkroppar ≥ 3x109/l; blodplättar ≥ 100x109/l; hemoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (kan vara efter transfusion).
• Adekvat njurfunktion: beräknat kreatininclearance ≥50 ml/minut.
• Adekvat leverfunktion: serumbilirubin ≤1,5x ULN; aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN (5 × ULN är acceptabelt för ALAT, ASAT och ALP om levermetastaser förekommer).
• Kvinnor i fertil ålder samt fertila män och deras partner måste gå med på att avstå från samlag eller att använda en effektiv form av preventivmedel under studien och i 7 månader efter den sista dosen av tilldelade studieläkemedel.
• Skriftligt informerat samtycke måste erhållas från patienten innan några studiespecifika procedurer utförs.

Uteslutningskriterier - Alla patienter

• Samtidig inskrivning i en annan klinisk prövning om det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk.
• Tumörer av skivepitelhistologi.
• Dokumenterade hjärnmetastaser, metastaser i centrala nervsystemet eller leptomeningeal sjukdom.
• Patienter som inte har återhämtat sig från kliniskt signifikanta effekter av någon tidigare operation, strålbehandling eller någon annan antineoplastisk behandling. Alla toxiciteter måste ha försvunnit till grad 1 eller lägre, med undantag för perifer neuropati som måste vara mindre än eller lika med grad 2 enligt NCI CTCAE version 4.0.
• Eventuell större operation inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >180 mm Hg eller diastoliskt blodtryck >100 mm Hg).
• Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärtsjukdom t.ex. symtomatisk kranskärlssjukdom, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hjärtrytmrubbning eller hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna. Patienter med någon tidigare anamnes på kliniskt signifikant hjärtsvikt utesluts från studiestart.
• Historik av interstitiell lungsjukdom (t.ex. pneumonit eller lungfibros) eller tecken på interstitiell lungsjukdom vid CT-skanning av bröstet vid baslinjen.
• Brist på fysisk integritet i övre mag-tarmkanalen, malabsorptionssyndrom eller oförmåga att ta oral medicin.
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Kända positiva tester för infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit A- eller C-virus, akut eller kronisk aktiv hepatit B-infektion.
• Annan kliniskt signifikant sjukdom eller samsjuklighet som negativt kan påverka säker leverans av behandling inom denna studie.
• Alla andra maligniteter under de senaste 3 åren (annat än botande behandlat basalcellscancer i huden och/eller in situ karcinom i livmoderhalsen).
• Behandling med annat prövningsmedel inom 30 dagar efter påbörjad studiebehandling.

Ytterligare inklusions-/uteslutningskriterier - HER-2 negativa patienter (arm A)

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER-2-negativ sjukdom (HER-2 0-2 av IHC; observera att om ISH-testning utförs får detta inte visa tecken på genamplifiering).
• Patienter med känd capecitabinintolerans är exkluderade. Detta inkluderar patienter med tidigare kranskärlsspasmer eller bröstsmärtor som anses vara capecitabinrelaterad.
• Patienter med homozygota DPYD-genmutationer exkluderas. Patienter med heterozygota DPYD-genmutationer som har tolererat dosreducerade fluoropyrimidiner under första linjens kemoterapi enligt lokala riktlinjer är berättigade.
• Tidigare behandling med en PARP-hämmare är utesluten (gäller endast A4- och A5-patienter).
• Alla grad 3 eller 4 GI-blödningar inom 3 månader före inskrivningen är uteslutna
• Varje venös tromboembolisk händelse av grad 3 eller 4 (VTE) som av prövaren anses vara livshotande eller som är symtomatisk och inte behandlas adekvat med antikoaguleringsterapi, inom 3 månader före randomisering är uteslutna.
• Historik av GI-perforering inom 6 månader efter randomisering är uteslutna
• Tidigare leverencefalopati eller cirros (nivå Child-Pugh B eller värre) är uteslutna
• Patienter måste ha adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​och en partiell tromboplastintid/aktiverad partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤ 5 sekunder över ULN (såvida de inte får antikoaguleringsbehandling). Patienter som får warfarin måste bytas till lågmolekylärt heparin före randomisering.
• Patienter med allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före randomisering exkluderas.

• Patientens urinprotein är ≤1+ på oljesticka eller rutinmässig urinanalys (om urinstickan är

  • 2+, en 24-timmars urinuppsamling för protein måste visa <1000mg protein på 24 timmar.
• Patienter som upplever tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, instabil angina, inom 6 månader före första dosen av protokollbehandling är uteslutna.
• Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar före den första dosen av protokollbehandling, eller mindre operation/placering av subkutan venös åtkomstanordning inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandlingen exkluderas.
• Patienter som får kronisk anti-trombocytbehandling eller NSAID inklusive ibuprofen, naproxen, dipyridamol eller klopidogrel eller liknande medel är uteslutna. En gång dagligen av aspirin (upp till 325 mg/dag) är tillåten.

Ytterligare inkluderings-/uteslutningskriterier - HER-2 positiva patienter (arm B)

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER-2-positiv sjukdom (HER-2 3+ av IHC eller HER-2 2+ av IHC och HER-2-genen amplifierad av ISH).
• Patienterna måste ha vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >50 % mätt med ekokardiogram eller >45 % mätt med MUGA (måste också vara större än den nedre normalgränsen på institution).
• Patienter med aktiv eller tidigare historia av kronisk hjärtsvikt i New York Heart Association (NYHA) exkluderas.
• Patienter med en känd historia av överkänslighet mot trastuzumab eller någon av dess komponenter exkluderas.