Planejamento de tratamento para câncer esôfago-gástrico: um estudo de terapia de manutenção (PLATFORM)

Critérios de inclusão - Todos os pacientes

• Adenocarcinoma metastático ou localmente avançado inoperável verificado histologicamente do esôfago, junção esôfago-gástrica ou estômago.
• Conclusão de 18 semanas de quimioterapia de primeira linha com CX/ CAPOX ou FOLFOX (HER2 negativo) ou CX/ CF + trastuzumabe (HER2 positivo) para doença localmente avançada/metastática com > doença estável no final do tratamento tomografia computadorizada (HER2 positivo os pacientes devem ter recebido pelo menos um ciclo de trastuzumabe junto com a quimioterapia de primeira linha; os pacientes recebendo quimioterapia administrada em uma base de 3 semanas, por exemplo, CX/ CAPOX, devem ter recebido 6 ciclos e em uma base de duas semanas, por exemplo FOLFOX deveria ter recebido 9 ciclos).
• Doença que, após quimioterapia de primeira linha, permanece inoperável e inadequada para quimiorradioterapia definitiva.
• Capaz de prosseguir com o tratamento de manutenção dentro de 28 dias do último dia do último ciclo de quimioterapia.
• Blocos de tecido de diagnóstico fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) disponíveis para análise de biomarcadores.
• Qualquer quimioterapia ou radioterapia anterior no cenário adjuvante deve ter sido concluída pelo menos 6 meses antes da primeira ocorrência de doença metastática.
• Sem radioterapia prévia no cenário de doença avançada. Os pacientes que recebem radioterapia paliativa em locais de doença que não são mensuráveis ​​podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o investigador principal.
• Pacientes do sexo masculino/feminino com idade ≥18 anos.
• Status de desempenho da OMS 0, 1 ou 2.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 3 meses.
• Função adequada da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5x109/l; contagem de glóbulos brancos ≥ 3x109/l; plaquetas ≥ 100x109/l; hemoglobina (Hb) ≥ 9g/dl (pode ser pós-transfusão).
• Função renal adequada: depuração de creatinina calculada ≥50ml/minuto.
• Função hepática adequada: bilirrubina sérica ≤1,5x LSN; aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (5 x LSN é aceitável para ALT, AST e ALP se houver metástases hepáticas).
• Mulheres com potencial para engravidar, bem como homens férteis e seus parceiros devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar uma forma eficaz de contracepção durante o estudo e por 7 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo designado(s).
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido do paciente antes que qualquer procedimento específico do estudo seja realizado.

Critérios de Exclusão - Todos os Pacientes

• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional).
• Tumores de histologia escamosa.
• Metástases cerebrais documentadas, metástases do sistema nervoso central ou doença leptomeníngea.
• Pacientes que não se recuperaram de efeitos clinicamente significativos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou qualquer outra terapia antineoplásica. Todas as toxicidades devem ter resolvido para grau 1 ou menos, com exceção da neuropatia periférica que deve ser menor ou igual ao grau 2 de acordo com NCI CTCAE versão 4.0.
• Qualquer grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg).
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardíaca, por ex. doença arterial coronariana sintomática, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, disritmia cardíaca não controlada ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses. Pacientes com qualquer história prévia de insuficiência cardíaca clinicamente significativa são excluídos da entrada no estudo.
• História de doença pulmonar intersticial (por exemplo, pneumonite ou fibrose pulmonar) ou evidência de doença pulmonar intersticial na TC de tórax basal.
• Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, síndrome de má absorção ou incapacidade de tomar medicação oral.
• Pacientes grávidas ou lactantes.
• Testes positivos conhecidos para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite A ou C, infecção aguda ou crônica por hepatite B ativa.
• Outra doença ou comorbidade clinicamente significativa que pode afetar adversamente a administração segura do tratamento neste estudo.
• Quaisquer outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos (exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou carcinoma in situ do colo do útero).
• Tratamento com outro agente experimental dentro de 30 dias após o início do tratamento do estudo.

Critérios Adicionais de Inclusão/Exclusão - Pacientes HER-2 Negativo (Braço A)

• Os pacientes devem ter doença HER-2 negativa confirmada histologicamente ou citologicamente (HER-2 0-2 por IHQ; observar se o teste de ISH for realizado, isso não deve demonstrar evidência de amplificação do gene).
• Pacientes com intolerância conhecida à capecitabina são excluídos. Isso inclui pacientes com espasmo arterial coronariano anterior ou dor no peito considerada relacionada à capecitabina.
• Pacientes com mutações homozigóticas do gene DPYD são excluídos. Pacientes com mutações heterozigóticas no gene DPYD que toleraram doses reduzidas de fluoropirimidinas durante a quimioterapia de primeira linha de acordo com as diretrizes locais são elegíveis.
• O tratamento prévio com um inibidor de PARP está excluído (aplicável apenas a doentes A4 e A5).
• Qualquer sangramento gastrointestinal de grau 3 ou 4 dentro de 3 meses antes da inscrição é excluído
• Qualquer evento tromboembólico venoso (TEV) de Grau 3 ou 4 que seja considerado pelo investigador como sendo uma ameaça à vida ou que seja sintomático e não tratado adequadamente por terapia anticoagulante, dentro de 3 meses antes da randomização, são excluídos.
• Histórico de perfuração GI dentro de 6 meses após a randomização são excluídos
• Histórico de encefalopatia hepática ou cirrose (nível Child-Pugh B ou pior) são excluídos
• Os pacientes devem ter uma função de coagulação adequada, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e um tempo de tromboplastina parcial/tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT ou aPTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que recebam terapia anticoagulante. Os pacientes que recebem varfarina devem mudar para heparina de baixo peso molecular antes da randomização.
• Os doentes com feridas graves ou que não cicatrizam, úlceras ou fracturas ósseas nos 28 dias anteriores à aleatorização são excluídos.

• A proteína urinária do paciente é ≤1+ na vareta ou no exame de urina de rotina (se a vareta de urina for

  • 2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar < 1000mg de proteína em 24 horas.
• Pacientes com eventos tromboembólicos, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo, são excluídos.
• São excluídos os pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou cirurgia de pequeno porte/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• Pacientes recebendo terapia antiplaquetária crônica ou AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno, dipiridamol ou clopidogrel, ou agentes similares, são excluídos. O uso de aspirina uma vez ao dia (até 325mg/dia) é permitido.

Critérios Adicionais de Inclusão/Exclusão - Pacientes HER-2 Positivos (Braço B)

• Os pacientes devem ter doença HER-2 positiva confirmada histologicamente ou citologicamente (HER-2 3+ por IHC ou HER-2 2+ por IHC e gene HER-2 amplificado por ISH).
• Os pacientes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% medida por ecocardiograma ou > 45% medida por MUGA (também deve ser maior que o limite inferior do normal na instituição).
• Pacientes com história ativa ou prévia de insuficiência cardíaca congestiva da New York Heart Association (NYHA) são excluídos.
• Pacientes com histórico conhecido de hipersensibilidade ao trastuzumabe ou a qualquer um de seus componentes são excluídos.