Planlægning af behandling for spiserørskræft: et forsøg med vedligeholdelsesterapi (PLATFORM)

Inklusionskriterier - Alle patienter

• Histologisk verificeret inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk adenokarcinom i spiserøret, øsofago-gastrisk forbindelse eller mave.
• Afslutning af 18 ugers første-linje kemoterapi med enten CX/CAPOX eller FOLFOX (HER2 negativ) eller CX/CF + trastuzumab (HER2 positiv) for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom med > stabil sygdom ved behandlingens afslutning CT-scanning (HER2 positiv) patienter skal have modtaget mindst én cyklus af trastuzumab sideløbende med førstelinje kemoterapi, patienter, der får kemoterapi leveret på en 3-ugers basis, fx CX/CAPOX bør have modtaget 6 cyklusser og på en to-ugentlig basis, f.eks. FOLFOX skulle have modtaget 9 cyklusser).
• Sygdom, som efter første-line kemoterapi forbliver inoperabel og uegnet til definitiv kemoradioterapi.
• I stand til at fortsætte med vedligeholdelsesbehandling inden for 28 dage efter den sidste dag i den sidste kemoterapicyklus.
• Formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) blokke af diagnostisk væv tilgængelige til biomarkøranalyse.
• Enhver tidligere kemoterapi eller strålebehandling i adjuverende omgivelser skal være afsluttet mindst 6 måneder før den første forekomst af metastatisk sygdom.
• Ingen forudgående strålebehandling i avanceret sygdomsindstilling. Patienter, der modtager palliativ strålebehandling til sygdomssteder, der ikke er målbare, kan være kvalificerede og bør diskuteres med den ansvarlige efterforsker.
• Mandlige/kvindelige patienter i alderen ≥18 år.
• WHO præstationsstatus 0, 1 eller 2.
• Patienter bør have en forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/l; antal hvide blodlegemer ≥ 3x109/l; blodplader ≥ 100x109/l; hæmoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (kan være post-transfusion).
• Tilstrækkelig nyrefunktion: beregnet kreatininclearance ≥50 ml/minut.
• Tilstrækkelig leverfunktion: serumbilirubin ≤1,5x ULN; aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (5 × ULN er acceptabelt for ALT, ASAT og ALP, hvis levermetastaser er til stede).
• Kvinder i den fødedygtige alder samt fertile mænd og deres partnere skal acceptere at afstå fra samleje eller bruge en effektiv form for prævention under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af tildelte forsøgslægemidler.
• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienten, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer.

Eksklusionskriterier - Alle patienter

• Samtidig tilmelding til et andet klinisk forsøg, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie.
• Tumorer af pladeepitelhistologi.
• Dokumenterede hjernemetastaser, centralnervesystemmetastaser eller leptomeningeal sygdom.
• Patienter, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante virkninger af nogen tidligere operation, strålebehandling eller andre anti-neoplastiske behandlinger. Alle toksiciteter skal være forsvundet til grad 1 eller mindre, med undtagelse af perifer neuropati, som skal være mindre end eller lig med grad 2 i henhold til NCI CTCAE version 4.0.
• Enhver større operation inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >180 mm Hg eller diastolisk blodtryk >100 mm Hg).
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjertesygdom f.eks. symptomatisk koronararteriesygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hjerterytmeforstyrrelse eller myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder. Patienter med tidligere klinisk signifikant hjerteinsufficiens er udelukket fra studiestart.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom (f.eks. pneumonitis eller lungefibrose) eller tegn på interstitiel lungesygdom ved baseline CT-scanning af brystet.
• Mangel på fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal, malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tage oral medicin.
• Patienter, der er gravide eller ammende.
• Kendte positive tests for human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis A eller C virus, akut eller kronisk aktiv hepatitis B infektion.
• Anden klinisk signifikant sygdom eller co-morbiditet, som kan have en negativ indvirkning på sikker levering af behandling i dette forsøg.
• Enhver anden malignitet inden for de sidste 3 år (bortset fra kurativt behandlet basalcellekarcinom i huden og/eller in situ carcinom i livmoderhalsen).
• Behandling med et andet forsøgsmiddel inden for 30 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Yderligere inklusions-/udelukkelseskriterier - HER-2 negative patienter (arm A)

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet HER-2 negativ sygdom (HER-2 0-2 af IHC; bemærk, hvis ISH-test udføres, må dette ikke påvise tegn på genamplifikation).
• Patienter med kendt capecitabinintolerance er udelukket. Dette inkluderer patienter med tidligere kranspulsårespasmer eller brystsmerter, der anses for at være capecitabin-relaterede.
• Patienter med homozygote DPYD-genmutationer er udelukket. Patienter med heterozygote DPYD-genmutationer, som har tolereret dosisreducerede fluoropyrimidiner under første-line kemoterapi i henhold til lokale retningslinjer, er kvalificerede.
• Tidligere behandling med en PARP-hæmmer er udelukket (gælder kun for A4- og A5-patienter).
• Enhver grad 3 eller 4 GI-blødning inden for 3 måneder før tilmelding er udelukket
• Enhver grad 3 eller 4 venøs tromboembolisk hændelse (VTE), som af investigator anses for at være livstruende, eller som er symptomatisk og ikke behandles tilstrækkeligt med antikoaguleringsterapi, inden for 3 måneder før randomisering er udelukket.
• Anamnese med GI-perforation inden for 6 måneder efter randomisering er udelukket
• Anamnese med hepatisk encefalopati eller cirrhose (niveau Child-Pugh B eller værre) er udelukket
• Patienter skal have tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiel tromboplastintid/aktiveret partiel tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤ 5 sekunder over ULN (medmindre de modtager antikoagulationsbehandling. Patienter, der får warfarin, skal skiftes til lavmolekylært heparin før randomisering.
• Patienter med et alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 28 dage før randomisering er udelukket.

• Patientens urinprotein er ≤1+ på målepinden eller rutinemæssig urinanalyse (hvis urinpinden er

  • 2+, skal en 24 timers urinopsamling for protein vise < 1000mg protein på 24 timer.
• Patienter, der oplever tromboemboliske hændelser, herunder men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling er udelukket.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling, eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før første dosis af protokolbehandling, er udelukket.
• Patienter, der får kronisk anti-trombocytbehandling eller NSAIDS inklusive ibuprofen, naproxen, dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler er udelukket. En gang daglig brug af aspirin (op til 325 mg/dag) er tilladt.

Yderligere inklusions-/eksklusionskriterier - HER-2 positive patienter (arm B)

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet HER-2-positiv sygdom (HER-2 3+ af IHC eller HER-2 2+ ved IHC og HER-2-gen amplificeret af ISH).
• Patienter skal have venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >50 % målt ved ekkokardiogram eller >45 % målt ved MUGA (skal også være større end den nedre normalgrænse på institution).
• Patienter med aktiv eller tidligere historie med kongestiv hjertesvigt fra New York Heart Association (NYHA) er udelukket.
• Patienter med en kendt historie med overfølsomhed over for trastuzumab eller nogen af ​​dets komponenter er udelukket.