Pianificazione del trattamento per il cancro esofago-gastrico: una prova di terapia di mantenimento (PLATFORM)

Criteri di inclusione - Tutti i pazienti

• Adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico inoperabile, istologicamente verificato, dell'esofago, della giunzione esofago-gastrica o dello stomaco.
• Completamento di 18 settimane di chemioterapia di prima linea con CX/ CAPOX o FOLFOX (HER2 negativo) o CX/ CF + trastuzumab (HER2 positivo) per malattia localmente avanzata/metastatica con malattia > stabile alla TC di fine trattamento (HER2 positivo i pazienti devono aver ricevuto almeno un ciclo di trastuzumab insieme alla chemioterapia di prima linea; i pazienti sottoposti a chemioterapia somministrata ogni 3 settimane, ad es. CX/CAPOX, devono aver ricevuto 6 cicli e ogni due settimane, ad es. FOLFOX avrebbe dovuto ricevere 9 cicli).
• Malattia che, dopo chemioterapia di prima linea, rimane inoperabile e non idonea alla chemioradioterapia definitiva.
• In grado di procedere con il trattamento di mantenimento entro 28 giorni dall'ultimo giorno dell'ultimo ciclo di chemioterapia.
• Blocchi di tessuto diagnostico fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) disponibili per l'analisi di biomarcatori.
• Qualsiasi precedente chemioterapia o radioterapia nel contesto adiuvante deve essere stata completata almeno 6 mesi prima della prima insorgenza della malattia metastatica.
• Nessuna precedente radioterapia nel contesto della malattia avanzata. I pazienti che ricevono radioterapia palliativa in siti di malattia che non sono misurabili possono essere idonei e devono essere discussi con il ricercatore capo.
• Pazienti maschi/femmine di età ≥18 anni.
• Performance status OMS 0, 1 o 2.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 3 mesi.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l; conta leucocitaria ≥ 3x109/l; piastrine ≥ 100x109/l; emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl (può essere post-trasfusionale).
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/minuto.
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤1,5x ULN; aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (5 × ULN è accettabile per ALT, AST e ALP se sono presenti metastasi epatiche).
• Le donne in età fertile così come gli uomini fertili e i loro partner devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare una forma efficace di contraccezione durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio assegnato.
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal paziente prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione - Tutti i pazienti

• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico).
• Tumori di istologia squamosa.
• Metastasi cerebrali documentate, metastasi del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea.
• Pazienti che non si sono ripresi da effetti clinicamente significativi di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altre terapie antineoplastiche. Tutte le tossicità devono essersi risolte al grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia periferica che deve essere inferiore o uguale al grado 2 secondo NCI CTCAE versione 4.0.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg o pressione arteriosa diastolica >100 mm Hg).
• Clinicamente significativo (es. attiva) malattie cardiache, ad es. malattia coronarica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca incontrollata o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi. I pazienti con qualsiasi storia precedente di insufficienza cardiaca clinicamente significativa sono esclusi dall'ingresso nello studio.
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ad es. Polmonite o fibrosi polmonare) o evidenza di malattia polmonare interstiziale alla TC del torace al basale.
• Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Test positivi noti per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite A o C, infezione da epatite B attiva acuta o cronica.
• Altre malattie clinicamente significative o comorbilità che possono influire negativamente sulla somministrazione sicura del trattamento nell'ambito di questo studio.
• Qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 3 anni (diverso dal carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo e/o dal carcinoma in situ della cervice).
• Trattamento con un altro agente sperimentale entro 30 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

Ulteriori criteri di inclusione/esclusione - Pazienti HER-2 negativi (braccio A)

• I pazienti devono avere una malattia HER-2 negativa confermata istologicamente o citologicamente (HER-2 0-2 da IHC; notare che se viene eseguito il test ISH, questo non deve dimostrare evidenza di amplificazione genica).
• Sono esclusi i pazienti con nota intolleranza alla capecitabina. Ciò include pazienti con precedente spasmo coronarico o dolore toracico ritenuti correlati alla capecitabina.
• Sono esclusi i pazienti con mutazioni del gene DPYD omozigote. Sono ammissibili i pazienti con mutazioni del gene DPYD eterozigote che hanno tollerato fluoropirimidine a dose ridotta durante la chemioterapia di prima linea secondo le linee guida locali.
• È escluso un precedente trattamento con un inibitore di PARP (applicabile solo per pazienti A4 e A5).
• Sono esclusi eventuali sanguinamenti gastrointestinali di grado 3 o 4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento
• Qualsiasi evento tromboembolico venoso (TEV) di grado 3 o 4 che sia considerato dallo sperimentatore pericoloso per la vita o che sia sintomatico e non adeguatamente trattato con terapia anticoagulante, entro 3 mesi prima della randomizzazione è escluso.
• È esclusa la storia di perforazione gastrointestinale entro 6 mesi dalla randomizzazione
• La storia di encefalopatia epatica o cirrosi (livello Child-Pugh B o peggiore) è esclusa
• I pazienti devono avere un'adeguata funzione della coagulazione come definito dall'International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​e un tempo di tromboplastina parziale/tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT o aPTT) ≤ 5 secondi al di sopra dell'ULN (a meno che non siano sottoposti a terapia anticoagulante. I pazienti che ricevono warfarin devono passare a eparina a basso peso molecolare prima della randomizzazione.
• Sono esclusi i pazienti con ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni prima della randomizzazione.

• La proteina urinaria del paziente è ≤1+ sul dipstick o sull'analisi delle urine di routine (se il dipstick è

  • 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore.
• Sono esclusi i pazienti che manifestano eventi tromboembolici, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, angina instabile, entro 6 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Sono esclusi i pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo o intervento chirurgico minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Sono esclusi i pazienti sottoposti a terapia antipiastrinica cronica o FANS inclusi ibuprofene, naprossene, dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (fino a 325 mg/die).

Ulteriori criteri di inclusione/esclusione - Pazienti HER-2 positivi (Braccio B)

• I pazienti devono avere una malattia HER-2 positiva confermata istologicamente o citologicamente (HER-2 3+ da IHC o HER-2 2+ da IHC e gene HER-2 amplificato da ISH).
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50% misurata dall'ecocardiogramma o >45% misurata dal MUGA (deve anche essere maggiore del limite inferiore del normale presso l'istituto).
• Sono esclusi i pazienti con storia attiva o pregressa di insufficienza cardiaca congestizia della New York Heart Association (NYHA).
• Sono esclusi i pazienti con anamnesi nota di ipersensibilità al trastuzumab o ad uno qualsiasi dei suoi componenti.