Behandeling plannen voor slokdarm-maagkanker: een proef met onderhoudstherapie (PLATFORM)

Inclusiecriteria - Alle patiënten

• Histologisch geverifieerd inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de slokdarm, slokdarm-maagovergang of maag.
• Voltooiing van 18 weken eerstelijns chemotherapie met CX/CAPOX of FOLFOX (HER2-negatief) of CX/CF + trastuzumab (HER2-positief) voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte met > stabiele ziekte aan het einde van de behandeling CT-scan (HER2-positief patiënten moeten ten minste één kuur trastuzumab hebben gekregen naast eerstelijnschemotherapie; patiënten die driewekelijkse chemotherapie krijgen, bijv. FOLFOX had 9 cycli moeten ontvangen).
• Ziekte die na eerstelijns chemotherapie inoperabel blijft en ongeschikt voor definitieve chemoradiotherapie.
• In staat om door te gaan met de onderhoudsbehandeling binnen 28 dagen na de laatste dag van de laatste chemokuur.
• In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) blokken van diagnostisch weefsel beschikbaar voor biomarkeranalyse.
• Alle eerdere chemotherapie of radiotherapie in de adjuvante setting moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan het eerste optreden van gemetastaseerde ziekte zijn voltooid.
• Geen eerdere radiotherapie in de gevorderde ziektesetting. Patiënten die palliatieve radiotherapie ondergaan op niet-meetbare ziekteplaatsen kunnen in aanmerking komen en moeten worden besproken met de hoofdonderzoeker.
• Mannelijke/vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar.
• WHO Prestatiestatus 0, 1 of 2.
• Patiënten moeten een verwachte levensverwachting van ten minste 3 maanden hebben.
• Adequate beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/l; aantal witte bloedcellen ≥ 3x109/l; bloedplaatjes ≥ 100x109/l; hemoglobine (Hb) ≥ 9g/dl (kan post-transfusie zijn).
• Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥50ml/minuut.
• Adequate leverfunctie: serumbilirubine ≤1,5x ULN; aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN (5 x ULN is acceptabel voor ALAT, ASAT en ALP als er levermetastasen aanwezig zijn).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, evenals vruchtbare mannen en hun partners, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om een ​​effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de toegewezen onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet van de patiënt worden verkregen voordat studiespecifieke procedures worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria - Alle patiënten

• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is.
• Tumoren van squameuze histologie.
• Gedocumenteerde hersenmetastasen, metastasen van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale ziekte.
• Patiënten die niet zijn hersteld van klinisch significante effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of andere antineoplastische therapieën. Alle toxiciteiten moeten zijn opgelost tot graad 1 of minder, met uitzondering van perifere neuropathie die volgens NCI CTCAE versie 4.0 minder dan of gelijk aan graad 2 moet zijn.
• Elke grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mm Hg of diastolische bloeddruk >100 mm Hg).
• Klinisch significant (d.w.z. actieve) hartziekte b.v. symptomatische coronaire hartziekte, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hartritmestoornissen of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden. Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significant hartfalen zijn uitgesloten van deelname aan de studie.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (bijv. pneumonitis of longfibrose) of bewijs van interstitiële longziekte op baseline CT-thoraxscan.
• Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicatie in te nemen.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Bekende positieve tests voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis A- of C-virus, acute of chronische actieve hepatitis B-infectie.
• Andere klinisch significante ziekte of comorbiditeit die een nadelige invloed kan hebben op de veilige aflevering van de behandeling in dit onderzoek.
• Alle andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar (anders dan curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en/of in situ carcinoom van de baarmoederhals).
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling.

Aanvullende opname-/uitsluitingscriteria - HER-2-negatieve patiënten (arm A)

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde HER-2-negatieve ziekte hebben (HER-2 0-2 volgens IHC; let op: als ISH-testen worden uitgevoerd, mag dit geen bewijs van genamplificatie aantonen).
• Patiënten met een bekende capecitabine-intolerantie zijn uitgesloten. Dit geldt ook voor patiënten met eerdere spasmen van de kransslagader of pijn op de borst waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met capecitabine.
• Patiënten met homozygote DPYD-genmutaties zijn uitgesloten. Patiënten met heterozygote DPYD-genmutaties die dosisgereduceerde fluoropyrimidines hebben verdragen tijdens eerstelijns chemotherapie volgens lokale richtlijnen komen in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer is uitgesloten (alleen van toepassing voor A4 & A5 patiënten).
• Graad 3 of 4 gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving zijn uitgesloten
• Alle Graad 3 of 4 veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) die door de onderzoeker als levensbedreigend worden beschouwd of die symptomatisch zijn en niet adequaat worden behandeld met antistollingstherapie, binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, zijn uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden na randomisatie is uitgesloten
• Geschiedenis van hepatische encefalopathie of cirrose (niveau Child-Pugh B of erger) zijn uitgesloten
• Patiënten moeten een adequate stollingsfunctie hebben zoals gedefinieerd door International Normalised Ratio (INR) ≤1,5 ​​en een partiële tromboplastinetijd/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT of aPTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij ze antistollingstherapie krijgen. Patiënten die warfarine krijgen, moeten voorafgaand aan randomisatie worden overgezet op laagmoleculaire heparine.
• Patiënten met een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie zijn uitgesloten.

• Het eiwit in de urine van de patiënt is ≤1+ op de peilstok of routinematig urineonderzoek (als de urinepeilstok dat is

  • 2+, een 24-uurs urineverzameling voor eiwit moet < 1000 mg eiwit in 24 uur aantonen.
• Patiënten die trombo-embolische voorvallen ervaren, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, onstabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, zijn uitgesloten.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of een kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, worden uitgesloten.
• Patiënten die chronische bloedplaatjesaggregatieremmers of NSAID's krijgen, waaronder ibuprofen, naproxen, dipyridamol of clopidogrel, of vergelijkbare middelen, zijn uitgesloten. Eenmaal daags aspirinegebruik (tot 325 mg/dag) is toegestaan.

Aanvullende opname-/uitsluitingscriteria - HER-2-positieve patiënten (arm B)

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde HER-2-positieve ziekte hebben (HER-2 3+ door IHC of HER-2 2+ door IHC en HER-2-gen geamplificeerd door ISH).
• Patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van >50% hebben, zoals gemeten met een echocardiogram of >45% gemeten met MUGA (moet ook hoger zijn dan de ondergrens van normaal in de instelling).
• Patiënten met actief hartfalen of een voorgeschiedenis van congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) zijn uitgesloten.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor trastuzumab of een van de bestanddelen ervan zijn uitgesloten.