Planification du traitement du cancer oesophago-gastrique : un essai de traitement d'entretien (PLATFORM)

Critères d'inclusion - Tous les patients

• Adénocarcinome localement avancé ou métastatique inopérable vérifié histologiquement de l'œsophage, de la jonction œsophago-gastrique ou de l'estomac.
• Achèvement de 18 semaines de chimiothérapie de première ligne avec CX/ CAPOX ou FOLFOX (HER2 négatif) ou CX/ CF + trastuzumab (HER2 positif) pour une maladie localement avancée/métastatique avec > maladie stable à la fin du traitement CT scan (HER2 positif les patients doivent avoir reçu au moins un cycle de trastuzumab parallèlement à la chimiothérapie de première intention ; les patients recevant une chimiothérapie administrée toutes les 3 semaines, par exemple CX/CAPOX, doivent avoir reçu 6 cycles et une fréquence de deux semaines, par ex. FOLFOX aurait dû recevoir 9 cycles).
• Maladie qui, suite à une chimiothérapie de première intention, reste inopérable et inapte à une chimioradiothérapie définitive.
• Capable de procéder à un traitement d'entretien dans les 28 jours suivant le dernier jour du dernier cycle de chimiothérapie.
• Blocs de tissu de diagnostic inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) disponibles pour l'analyse des biomarqueurs.
• Toute chimiothérapie ou radiothérapie antérieure dans le cadre adjuvant doit avoir été effectuée au moins 6 mois avant la première apparition de la maladie métastatique.
• Aucune radiothérapie préalable dans le cadre de la maladie avancée. Les patients recevant une radiothérapie palliative sur des sites de maladie qui ne sont pas mesurables peuvent être éligibles et doivent être discutés avec l'investigateur en chef.
• Patients masculins/féminins âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'OMS 0, 1 ou 2.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie projetée d'au moins 3 mois.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ; nombre de globules blancs ≥ 3x109/l ; plaquettes ≥ 100x109/l ; hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl (peut être post-transfusionnelle).
• Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/minute.
• Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN ; aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (5 × LSN sont acceptables pour l'ALT, l'AST et l'ALP si des métastases hépatiques sont présentes).
• Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles et leurs partenaires doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser une forme efficace de contraception pendant l'étude et pendant les 7 mois suivant la dernière dose du ou des médicaments à l'étude assignés.
• Le consentement éclairé écrit doit être obtenu du patient avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée.

Critères d'exclusion - Tous les patients

• Inscription simultanée dans un autre essai clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle).
• Tumeurs d'histologie squameuse.
• Métastases cérébrales documentées, métastases du système nerveux central ou maladie leptoméningée.
• Patients qui ne se sont pas remis des effets cliniquement significatifs d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou de toute autre thérapie antinéoplasique antérieure. Toutes les toxicités doivent être résolues au grade 1 ou moins, à l'exception de la neuropathie périphérique qui doit être inférieure ou égale au grade 2 selon NCI CTCAE version 4.0.
• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 100 mm Hg).
• Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. actif) maladie cardiaque, par ex. maladie coronarienne symptomatique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, dysrythmie cardiaque non contrôlée ou infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque cliniquement significative sont exclus de l'étude.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, pneumonite ou fibrose pulmonaire) ou preuve de maladie pulmonaire interstitielle sur le scanner thoracique de base.
• Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Tests positifs connus pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite A ou C, l'infection aiguë ou chronique par l'hépatite B active.
• Autre maladie ou comorbidité cliniquement significative pouvant nuire à l'administration sûre du traitement dans le cadre de cet essai.
• Toute autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années (autre que le carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou le carcinome in situ du col de l'utérus).
• Traitement avec un autre agent expérimental dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude.

Critères d'inclusion/exclusion supplémentaires - Patientes HER-2 négatives (bras A)

• Les patients doivent avoir une maladie HER-2 négative confirmée histologiquement ou cytologiquement (HER-2 0-2 par IHC ; notez que si un test ISH est effectué, cela ne doit pas démontrer la preuve d'une amplification génique).
• Les patients présentant une intolérance connue à la capécitabine sont exclus. Cela inclut les patients ayant déjà eu un spasme de l'artère coronaire ou des douleurs thoraciques considérées comme liées à la capécitabine.
• Les patients porteurs de mutations homozygotes du gène DPYD sont exclus. Les patients porteurs de mutations hétérozygotes du gène DPYD qui ont toléré les fluoropyrimidines à dose réduite pendant la chimiothérapie de première ligne conformément aux directives locales sont éligibles.
• Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP est exclu (applicable uniquement aux patients A4 et A5).
• Tout saignement gastro-intestinal de grade 3 ou 4 dans les 3 mois précédant l'inscription est exclu
• Tout événement thromboembolique veineux (TEV) de grade 3 ou 4 considéré par l'investigateur comme menaçant le pronostic vital ou symptomatique et non traité de manière adéquate par un traitement anticoagulant dans les 3 mois précédant la randomisation est exclu.
• Les antécédents de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois suivant la randomisation sont exclus
• Les antécédents d'encéphalopathie hépatique ou de cirrhose (niveau Child-Pugh B ou pire) sont exclus
• Les patients doivent avoir une fonction de coagulation adéquate telle que définie par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de thromboplastine partielle/temps de thromboplastine partielle activée (PTT ou aPTT) ≤ 5 secondes au-dessus de la LSN (sauf s'ils reçoivent un traitement anticoagulant. Les patients recevant de la warfarine doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire avant la randomisation.
• Les patients présentant une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la randomisation sont exclus.

• La protéine urinaire du patient est ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (si la bandelette urinaire est

  • 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer < 1000 mg de protéines en 24 heures.
• Les patients présentant des événements thromboemboliques, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral, un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique sont exclus.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique, ou une intervention chirurgicale mineure/la mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique sont exclus.
• Les patients recevant un traitement antiplaquettaire chronique ou des AINS, y compris l'ibuprofène, le naproxène, le dipyridamole ou le clopidogrel, ou des agents similaires sont exclus. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (jusqu'à 325 mg/jour) est autorisée.

Critères d'inclusion/exclusion supplémentaires - Patients HER-2 positifs (bras B)

• Les patients doivent avoir une maladie HER-2 positive confirmée histologiquement ou cytologiquement (HER-2 3+ par IHC ou HER-2 2+ par IHC et gène HER-2 amplifié par ISH).
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % mesurée par échocardiogramme ou> 45 % mesurée par MUGA (doit également être supérieure à la limite inférieure de la normale à l'établissement).
• Les patients ayant des antécédents actifs ou antérieurs d'insuffisance cardiaque congestive de la New York Heart Association (NYHA) sont exclus.
• Les patients ayant des antécédents connus d'hypersensibilité au trastuzumab ou à l'un de ses composants sont exclus.