Планирование лечения рака пищевода и желудка: испытание поддерживающей терапии (PLATFORM)

Критерии включения - все пациенты

• Гистологически верифицированная неоперабельная местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома пищевода, пищеводно-желудочного перехода или желудка.
• Завершение 18-недельной химиотерапии первой линии либо CX/CAPOX, либо FOLFOX (HER2-отрицательный) или CX/CF + трастузумаб (HER2-положительный) для местно-распространенного/метастатического заболевания с > стабильным заболеванием в конце лечения КТ (HER2-положительный пациенты должны были пройти по крайней мере один цикл трастузумаба вместе с химиотерапией первой линии; пациенты, получающие химиотерапию, проводимую 3-недельно, например, CX/CAPOX, должны были пройти 6 циклов и, например, 2 раза в неделю. FOLFOX должен был получить 9 циклов).
• Заболевание, которое после химиотерапии первой линии остается неоперабельным и непригодным для радикальной химиолучевой терапии.
• Способен приступить к поддерживающей терапии в течение 28 дней с последнего дня последнего цикла химиотерапии.
• Блоки диагностической ткани, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), доступны для анализа биомаркеров.
• Любая предшествующая химиотерапия или лучевая терапия в качестве адъювантной терапии должна быть завершена не менее чем за 6 месяцев до первого появления метастатического заболевания.
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии на поздних стадиях заболевания. Пациенты, получающие паллиативную лучевую терапию на участки заболевания, которые не поддаются измерению, могут иметь право на участие и должны быть обсуждены с главным исследователем.
• Пациенты мужского/женского пола в возрасте ≥18 лет.
• Статус эффективности ВОЗ 0, 1 или 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять не менее 3 месяцев.
• Адекватная функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5х109/л; количество лейкоцитов ≥ 3x109/л; тромбоциты ≥ 100х109/л; гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл (может быть посттрансфузионным).
• Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
• Адекватная функция печени: билирубин сыворотки ≤1,5xВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН (5 х ВГН допустимо для АЛТ, АСТ и ЩФ, если присутствуют метастазы в печени).
• Женщины детородного возраста, а также фертильные мужчины и их партнеры должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать эффективную форму контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы назначенного(ых) исследуемого препарата(ов).
• Письменное информированное согласие должно быть получено от пациента до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием.

Критерии исключения - все пациенты

• Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование.
• Опухоли плоскоклеточной гистологии.
• Документально подтвержденные метастазы в головной мозг, метастазы в центральную нервную систему или лептоменингеальное заболевание.
• Пациенты, которые не оправились от клинически значимых последствий любого предшествующего хирургического вмешательства, лучевой терапии или любой другой противоопухолевой терапии. Все проявления токсичности должны быть разрешены до 1-й степени или ниже, за исключением периферической невропатии, которая должна быть ниже или равна 2-й степени согласно NCI CTCAE версии 4.0.
• Любая серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.).
• Клинически значимое (т. активное) сердечное заболевание, например. симптоматическая ишемическая болезнь сердца, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая сердечная аритмия или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев. Пациенты с клинически значимой сердечной недостаточностью в анамнезе исключаются из исследования.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, пневмонит или легочный фиброз) или признаки интерстициального заболевания легких на исходной КТ грудной клетки.
• Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции или неспособность принимать пероральные препараты.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Известные положительные тесты на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита А или С, острую или хроническую активную инфекцию гепатита В.
• Другие клинически значимые заболевания или сопутствующие заболевания, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасное проведение лечения в рамках данного исследования.
• Любые другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет (кроме радикально вылеченной базальноклеточной карциномы кожи и/или карциномы in situ шейки матки).
• Лечение другим исследуемым агентом в течение 30 дней после начала исследуемого лечения.

Дополнительные критерии включения/исключения — HER-2-отрицательные пациенты (группа A)

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное HER-2-негативное заболевание (HER-2 0-2 по IHC; обратите внимание, что если выполняется тестирование ISH, оно не должно демонстрировать признаки амплификации гена).
• Пациенты с известной непереносимостью капецитабина исключаются. Сюда входят пациенты с предшествующим спазмом коронарных артерий или болью в груди, которые считаются связанными с приемом капецитабина.
• Пациенты с гомозиготными мутациями гена DPYD исключаются. Пациенты с гетерозиготными мутациями гена DPYD, которые переносили фторпиримидины в сниженной дозе во время химиотерапии первой линии в соответствии с местными рекомендациями, имеют право на участие.
• Предшествующее лечение ингибитором PARP исключено (применимо только для пациентов A4 и A5).
• Исключаются любые желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Любое событие венозной тромбоэмболии (ВТЭ) 3 или 4 степени, которое считается исследователем опасным для жизни или имеет симптоматику и не лечится адекватно антикоагулянтной терапией в течение 3 месяцев до рандомизации, исключается.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев после рандомизации исключена.
• История печеночной энцефалопатии или цирроза (уровень Чайлд-Пью B или хуже) исключены
• У пациентов должна быть адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤1,5, и отношение частичного тромбопластинового времени/активированного частичного тромбопластинового времени (ЧТВ или аЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин до рандомизации.
• Пациенты с серьезной или незаживающей раной, язвой или переломом кости в течение 28 дней до рандомизации исключаются.

• Уровень белка в моче пациента ≤1+ по шкале или обычному анализу мочи (если полоска мочи

  • 2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен демонстрировать < 1000 мг белка за 24 часа.
• Пациенты, перенесшие тромбоэмболические события, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии, исключаются.
• Исключаются пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии или малую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Пациенты, получающие постоянную антитромбоцитарную терапию или НПВП, включая ибупрофен, напроксен, дипиридамол или клопидогрель, или аналогичные препараты, исключаются. Разрешен прием аспирина один раз в день (до 325 мг/день).

Дополнительные критерии включения/исключения — пациенты с положительным результатом на HER-2 (группа B)

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное HER-2-положительное заболевание (HER-2 3+ с помощью IHC или HER-2 2+ с помощью IHC и ген HER-2, амплифицированный с помощью ISH).
• У пациентов должна быть фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% по результатам эхокардиограммы или > 45% по данным MUGA (также должна быть выше нижнего предела нормы в учреждении).
• Исключаются пациенты с активной или предшествующей историей застойной сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Исключаются пациенты с известной гиперчувствительностью к трастузумабу или любому из его компонентов в анамнезе.