Planung der Behandlung von Speiseröhrenkrebs: eine Erhaltungstherapiestudie (PLATFORM)

Einschlusskriterien – Alle Patienten

• Histologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Speiseröhre, des ösophago-gastrischen Übergangs oder des Magens.
• Abschluss einer 18-wöchigen Erstlinien-Chemotherapie mit entweder CX/CAPOX oder FOLFOX (HER2-negativ) oder CX/CF + Trastuzumab (HER2-positiv) bei lokal fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung mit > stabiler Erkrankung am Ende der Behandlung CT-Scan (HER2-positiv). Patienten müssen mindestens einen Zyklus Trastuzumab neben der Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben; Patienten, die eine dreiwöchentliche Chemotherapie erhalten, z. B. CX/CAPOX, sollten 6 Zyklen und zweiwöchentlich, z. B. FOLFOX sollte 9 Zyklen erhalten haben.
• Erkrankung, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie weiterhin inoperabel und für eine definitive Radiochemotherapie ungeeignet ist.
• Kann innerhalb von 28 Tagen nach dem letzten Tag des letzten Chemotherapiezyklus mit der Erhaltungstherapie fortfahren.
• Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Blöcke diagnostischen Gewebes, die für die Biomarkeranalyse verfügbar sind.
• Eine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie im adjuvanten Setting muss mindestens 6 Monate vor dem ersten Auftreten einer metastasierten Erkrankung abgeschlossen sein.
• Keine vorherige Strahlentherapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Patienten, die eine palliative Strahlentherapie an nicht messbaren Krankheitsherden erhalten, kommen möglicherweise in Frage und sollten mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden.
• Männliche/weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• WHO-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
• Die voraussichtliche Lebenserwartung der Patienten sollte mindestens 3 Monate betragen.
• Angemessene Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x109/l; Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 3x109/l; Blutplättchen ≥ 100x109/l; Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl (kann nach der Transfusion sein).
• Ausreichende Nierenfunktion: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/Minute.
• Ausreichende Leberfunktion: Serumbilirubin ≤1,5x ULN; Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (5 x ULN ist für ALT, AST und ALP akzeptabel, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
• Frauen im gebärfähigen Alter sowie fruchtbare Männer und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der zugewiesenen Studienmedikamente auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten eingeholt werden.

Ausschlusskriterien – Alle Patienten

• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie.
• Tumoren der Plattenepithelhistologie.
• Dokumentierte Hirnmetastasen, Metastasen des Zentralnervensystems oder eine leptomeningeale Erkrankung.
• Patienten, die sich nicht von den klinisch signifikanten Auswirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen antineoplastischen Therapien erholt haben. Alle Toxizitäten müssen auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie, die gemäß NCI CTCAE Version 4.0 kleiner oder gleich Grad 2 sein muss.
• Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >180 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg).
• Klinisch bedeutsam (d. h. aktive) Herzerkrankung, z.B. symptomatische koronare Herzkrankheit, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate. Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. B. Pneumonitis oder Lungenfibrose) oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung im CT-Scan des Brustkorbs zu Studienbeginn.
• Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Magen-Darm-Trakts, Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Bekanntermaßen positive Tests auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis A- oder C-Virus, akute oder chronisch aktive Hepatitis B-Infektion.
• Andere klinisch bedeutsame Krankheiten oder Komorbiditäten, die die sichere Durchführung der Behandlung im Rahmen dieser Studie beeinträchtigen können.
• Alle anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre (außer kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und/oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses).
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.

Zusätzliche Einschluss-/Ausschlusskriterien – HER-2-negative Patienten (Arm A)

• Bei den Patienten muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte HER-2-negative Erkrankung vorliegen (HER-2 0-2 gemäß IHC; beachten Sie, dass bei der Durchführung eines ISH-Tests keine Hinweise auf eine Genamplifikation nachgewiesen werden dürfen).
• Patienten mit bekannter Capecitabin-Unverträglichkeit sind ausgeschlossen. Dazu gehören Patienten mit früheren Koronararterienspasmen oder Brustschmerzen, die vermutlich mit Capecitabin in Zusammenhang stehen.
• Patienten mit homozygoten DPYD-Genmutationen sind ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit heterozygoten DPYD-Genmutationen, die während der Erstlinien-Chemotherapie dosisreduzierte Fluoropyrimidine gemäß den örtlichen Richtlinien vertragen haben.
• Eine vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer ist ausgeschlossen (gilt nur für A4- und A5-Patienten).
• Jegliche GI-Blutungen Grad 3 oder 4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung sind ausgeschlossen
• Alle venösen thromboembolischen Ereignisse (VTE) 3. oder 4. Grades, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich angesehen werden oder die symptomatisch sind und durch eine Antikoagulationstherapie nicht ausreichend behandelt werden, innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung sind ausgeschlossen.
• Eine Vorgeschichte einer GI-Perforation innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung ist ausgeschlossen
• Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie oder Zirrhose (Level Child-Pugh B oder schlimmer) ist ausgeschlossen
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Gerinnungsfunktion gemäß der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) ≤ 5 Sekunden über dem ULN verfügen (es sei denn, sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin erhalten, müssen vor der Randomisierung auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umgestellt werden.
• Patienten mit einer schweren oder nicht heilenden Wunde, einem Geschwür oder einem Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung sind ausgeschlossen.

• Das Urinprotein des Patienten beträgt ≤1+ bei der Messung mit dem Teststreifen oder bei der routinemäßigen Urinanalyse (falls der Teststreifen vorliegt).

  • 2+ muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen.
• Patienten mit thromboembolischen Ereignissen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer Attacke, zerebrovaskulärem Unfall, instabiler Angina pectoris, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie, sind ausgeschlossen.
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer größeren Operation oder einer kleineren Operation/Platzierung eines subkutanen venösen Zugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie unterzogen haben, sind ausgeschlossen.
• Patienten, die eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung oder NSAR einschließlich Ibuprofen, Naproxen, Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Wirkstoffe erhalten, sind ausgeschlossen. Die einmal tägliche Einnahme von Aspirin (bis zu 325 mg/Tag) ist erlaubt.

Zusätzliche Einschluss-/Ausschlusskriterien – HER-2-positive Patienten (Arm B)

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte HER-2-positive Erkrankung haben (HER-2 3+ durch IHC oder HER-2 2+ durch IHC und HER-2-Gen amplifiziert durch ISH).
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten muss >50 % (gemessen im Echokardiogramm) oder >45 % (gemessen im MUGA) haben (muss außerdem über der Untergrenze des Normalwerts in der Einrichtung liegen).
• Patienten mit aktiver oder früherer Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) sind ausgeschlossen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab oder einen seiner Bestandteile in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen.